Les vaccins sont au coeur de la lutte contre l'épidémie de Sars-CoV-2 mais il n'est pas sûr qu'ils représentent la seule planche de salut. D'où l'importance d'explorer d'autres pistes. à cet égard, l'immunothérapie s'avère particulièrement prometteuse, en particulier celle qui repose sur les anticorps monoclonaux.

Ces armes ultra-spécifiques issues de la biotechnologie sont désormais à nos portes. Leurs noms qui se terminent par "mab" sont difficilement prononçables. Il va pourtant falloir se familiariser avec car ce sont probablement les traitements de demain.

Le principe consiste à injecter directement chez le patient des anticorps de synthèse dirigés contre la protéine Spike du virus Sars-CoV-2, au lieu de lui faire fabriquer lui-même ces anticorps en le vaccinant. Ces anticorps sont sélectionnés par génie génétique en vertu de leur action anti-virale spécifique. Ils sont ensuite purifiés et concentrés avant d'être injectés aux patients chez lesquels ils vont mimer l'action des anticorps naturellement produits par le système immunitaire. Ils sont dits "monoclonaux" parce qu'ils sont produits par une armée de clones sécrétant des anticorps tous parfaitement identiques.

D'aucuns les qualifient de "game changers". Professeur émérite d'immunologie et président de l'Institut interdisciplinaire pour l'innovation en santé à l'ULB, Michel Goldman parle lui d'une avancée thérapeutique "majeure" pour tous ceux qui ne peuvent être protégés par les vaccins.

Le journal du Médecin: En quoi les anticorps monoclonaux sont-ils avantageux dans le cadre de la lutte contre le SARS-CoV-2?

Michel Goldman: Ils mettent en oeuvre un concept qui a fait ses preuves depuis plus d'un siècle: celui de l'immunisation passive. Née en France et en Allemagne, l'immunisation passive a permis de sauver la vie de milliers d'enfants souffrant de diphtérie grâce à l'injection de sérum de chevaux immunisés. Au fil du temps, la sérothérapie a évolué vers l'injection d'anticorps purifiés à partir du plasma humain avant l'avènement des anticorps monoclonaux produits en laboratoire.

Utilisés dès 1980 comme traitement du rejet de greffe rénale, ils sont progressivement devenus des médicaments essentiels en oncologie et dans le traitement des maladies inflammatoires. C'est à la fin des années 1990 que le premier anticorps monoclonal anti-infectieux est apparu. Il s'agit du palivizumab utilisé pour la prévention de la bonchiolite sévère causée par le virus respiratoire syncitial chez les nouveau-nés à haut risque, les prématurés essentiellement. Aujourd'hui, ces produits de la biotechnologie sont l'objet de la plus grande attention dans la lutte contre les grands fléaux infectieux. Ainsi, les agences réglementaires ont approuvé l'an dernier l'utilisation d'un couple d'anticorps dirigés contre le virus Ebola. C'est une stratégie du même type, basée sur des anticorps contre la protéine Spike du virus Sars-CoV-2, qui est proposée contre le Covid-19.

Ne font-ils pas double emploi avec les vaccins et qui devrait en bénéficier?

Les anticorps monoclonaux ne remplacent pas les vaccins mais ils en sont un complément important. à court terme, ils vont permettre de protéger les personnes vulnérables qui n'ont pas encore été vaccinées pour autant que le diagnostic soit posé dès les premiers symptômes. Les "auto-tests" peuvent être utiles à cet égard avant de se rendre chez son généraliste. Les anticorps sont aussi d'un grand intérêt pour les patients dont le système immunitaire affaibli ne leur permet pas de répondre normalement aux vaccins. J'ai ainsi connaissance de plusieurs cas de greffés du rein qui ont développé un Covid sévère bien qu'ils aient reçu les deux doses prévues. Sans compter ceux qui attendent encore d'être vaccinés. Le nombre de personnes qui se trouvent dans une situation analogue d'immunodépression importante n'est pas négligeable. On peut les estimer à au moins 300.000 dans notre pays. Lorsqu'ils sont infectés, tous ces patients risquent fort de se retrouver à l'hôpital, souvent aux soins intensifs. Il est impensable de les abandonner au bord du chemin.

Outre les porteurs d'une greffe d'organe, il s'agit notamment des malades souffrant d'immunodéficience sévère - congénitale ou acquise -, d'hémopathies malignes frappant le système immunitaire, ou soumis à une immunosuppression thérapeutique après greffe de cellules souches ou suite à une maladie auto-immune. Songeons simplement à tous les patients sous anticorps anti-CD20, ce traitement qui détruit les lymphocytes B producteurs d'anticorps.

Combien de ces anticorps monoclonaux sont-ils en développement dans le monde? Où en est-on en ce qui concerne les autorisations aux États-Unis et en Europe?

Aujourd'hui, il y a une quinzaine d'anticorps qui sont en développement clinique. Les résultats des premières études de phase III sont impressionnants, en particulier lorsque l'on regarde la réduction des hospitalisations et des décès chez les patients à haut risque traités précocement. Leur efficacité est alors de l'ordre de 80%.

Le traitement le plus avancé est celui dont Donald Trump a bénéficié en octobre 2020. Il a été élaboré par la biotech américaine Regeneron et sera distribué en Europe par la firme Roche. Il s'agit d'un cocktail de deux anticorps. Baptisé REGN-COV2, il associe les médicaments casirivimab et imdevimab. Il y a aussi le cocktail d'Eli Lilly qui contient bamlanivimab et etesemivab. Aux États-Unis, ces deux traitements sont déjà approuvés par la FDA pour une utilisation en urgence.

En Europe, l'Agence européenne des médicaments a émis une première opinion favorable mais n'a pas encore délivré d'autorisation conditionnelle de mise sur le marché, ce qui devrait se produire dans les semaines qui viennent. Étant donné qu'il y a une urgence relative pour protéger les plus vulnérables, l'Allemagne, la France et l'Italie ont déjà passé commande et commencé à les donner en s'organisant pour que leur agence réglementaire nationale approuve leur utilisation. Les stocks de ces produits étant limités, la Belgique doit se mobiliser si elle ne veut pas se retrouver à la traîne.

En fait, une véritable course aux anticorps s'est engagée, parallèlement à la course aux vaccins. Parmi les autres compétiteurs engagés, on peut mentionner AstraZeneca, la firme sud-coréenne Celltrion, et aussi GSK qui vient d'annoncer des résultats particulièrement prometteurs.

Enfin une nouvelle génération d'anticorps 2.0 arrive. En font partie les fameux nanoanticorps mimant les anticorps de lama, mis au point par une équipe gantoise du VIB et aujourd'hui en développement industriel par la firme ExeVir Bio. Plus aisés à produire, ils ont plusieurs autres avantages, dont celui de mieux pénétrer dans les tissus et de pouvoir être administrés par des voies plus commodes que l'injection intraveineuse.

Plusieurs obstacles restent à franchir. Notamment la nécessité de les administrer très tôt et la durée de leur efficacité. Qu'en pensez-vous?

Il est vrai qu'au-delà de trois jours après le déclenchement de l'infection, on perd énormément d'efficacité. Les anticorps doivent donc être administrés dès les premiers symptômes. Lorsque l'état du patient nécessite l'hospitalisation, il est trop tard. Aujourd'hui, ces anticorps ont une durée d'action de quelques semaines, suffisante pour venir à bout d'une infection récente. Les produits de nouvelle génération pourraient rester actifs plusieurs mois, et donc représenter une alternative aux vaccins chez les patients qui souffrent d'une immunodépression irréversible.

Quid des variants?

On sait aujourd'hui que la meilleure manière d'empêcher l'émergence successive de variants de plus en plus virulents, c'est de vacciner le plus rapidement possible. D'autant que les vaccins à notre disposition sont actifs contre les variants en circulation dans notre pays. En ce qui concerne les anticorps monoclonaux, le fait de les utiliser en association est essentiel. En effet, si le virus présente une mutation qui lui permet d'échapper à un anticorps, l'autre anticorps du cocktail qui cible une région différente de la protéine Spike restera actif.

Et puis on fonde beaucoup d'espoirs sur des anticorps qui cibleraient de façon très spécifique des régions de la protéine Spike qui ne font pas l'objet de mutations, pour des raisons que nous ne comprenons pas encore bien. Ils pourraient ainsi avoir une efficacité contre tous les variants, y compris ceux qui surgiront à l'avenir. On espère aboutir ainsi à un traitement le plus universel possible, en ciblant un épitope commun à tous les virus de la même famille.

Les prix auxquels ces médicaments seront commercialisés ne risquent-ils pas d'entraver leur accès?

Aujourd'hui les prix annoncés sont de l'ordre de 1.000 à 2.000 euros par traitement. Si l'on prend en compte les économies qu'ils permettront en termes d'hospitalisation et de soins intensifs, l'investissement a tout son sens. Il faudra toutefois veiller à s'accorder sur des prix qui correspondent à des marges de profit raisonnables pour les industriels, tenant compte de la recherche qui a été financée par les institutions publiques.

Se pose enfin la question des capacités de production industrielle pour faire face à la demande...

Le défi logistique est très important, au même titre qu'il l'a été pour la vaccination. Il convient de développer des technologies de fabrication innovantes pour produire ces produits biologiques à grande échelle. En attendant, les capacités de production vont être limitées. Raison pour laquelle il faudra soigneusement identifier les patients éligibles en fonction de leurs facteurs de risque, c'est-à-dire ceux pour lesquels nous avons de bonnes raisons de croire qu'ils vont se retrouver aux soins intensifs s'ils ne sont pas traités.

Vous avez bon espoir que les anticorps monoclonaux soient bientôt autorisés en Europe?

Les scientifiques européens sont à l'avant-garde de la recherche sur les anticorps monoclonaux. Malheureusement, le soutien que leur accorde la Commission européenne est très insuffisant, en particulier pour le passage aux phases les plus coûteuses, celles des essais cliniques à large échelle qui déterminent les approbations réglementaires préalables à la mise sur le marché.

Sans une action énergique dans les mois à venir, on risque fort de se retrouver dans la même situation que pour les vaccins où les industriels ont dû se tourner vers les États-Unis pour trouver les soutiens financiers nécessaires. C'est le sens de l'appel que nous venons de lancer avec plusieurs collègues européens 1...

1. https://bit.ly/3ryFNTq

Les vaccins sont au coeur de la lutte contre l'épidémie de Sars-CoV-2 mais il n'est pas sûr qu'ils représentent la seule planche de salut. D'où l'importance d'explorer d'autres pistes. à cet égard, l'immunothérapie s'avère particulièrement prometteuse, en particulier celle qui repose sur les anticorps monoclonaux. Ces armes ultra-spécifiques issues de la biotechnologie sont désormais à nos portes. Leurs noms qui se terminent par "mab" sont difficilement prononçables. Il va pourtant falloir se familiariser avec car ce sont probablement les traitements de demain. Le principe consiste à injecter directement chez le patient des anticorps de synthèse dirigés contre la protéine Spike du virus Sars-CoV-2, au lieu de lui faire fabriquer lui-même ces anticorps en le vaccinant. Ces anticorps sont sélectionnés par génie génétique en vertu de leur action anti-virale spécifique. Ils sont ensuite purifiés et concentrés avant d'être injectés aux patients chez lesquels ils vont mimer l'action des anticorps naturellement produits par le système immunitaire. Ils sont dits "monoclonaux" parce qu'ils sont produits par une armée de clones sécrétant des anticorps tous parfaitement identiques. D'aucuns les qualifient de "game changers". Professeur émérite d'immunologie et président de l'Institut interdisciplinaire pour l'innovation en santé à l'ULB, Michel Goldman parle lui d'une avancée thérapeutique "majeure" pour tous ceux qui ne peuvent être protégés par les vaccins. Le journal du Médecin: En quoi les anticorps monoclonaux sont-ils avantageux dans le cadre de la lutte contre le SARS-CoV-2? Michel Goldman: Ils mettent en oeuvre un concept qui a fait ses preuves depuis plus d'un siècle: celui de l'immunisation passive. Née en France et en Allemagne, l'immunisation passive a permis de sauver la vie de milliers d'enfants souffrant de diphtérie grâce à l'injection de sérum de chevaux immunisés. Au fil du temps, la sérothérapie a évolué vers l'injection d'anticorps purifiés à partir du plasma humain avant l'avènement des anticorps monoclonaux produits en laboratoire. Utilisés dès 1980 comme traitement du rejet de greffe rénale, ils sont progressivement devenus des médicaments essentiels en oncologie et dans le traitement des maladies inflammatoires. C'est à la fin des années 1990 que le premier anticorps monoclonal anti-infectieux est apparu. Il s'agit du palivizumab utilisé pour la prévention de la bonchiolite sévère causée par le virus respiratoire syncitial chez les nouveau-nés à haut risque, les prématurés essentiellement. Aujourd'hui, ces produits de la biotechnologie sont l'objet de la plus grande attention dans la lutte contre les grands fléaux infectieux. Ainsi, les agences réglementaires ont approuvé l'an dernier l'utilisation d'un couple d'anticorps dirigés contre le virus Ebola. C'est une stratégie du même type, basée sur des anticorps contre la protéine Spike du virus Sars-CoV-2, qui est proposée contre le Covid-19. Ne font-ils pas double emploi avec les vaccins et qui devrait en bénéficier? Les anticorps monoclonaux ne remplacent pas les vaccins mais ils en sont un complément important. à court terme, ils vont permettre de protéger les personnes vulnérables qui n'ont pas encore été vaccinées pour autant que le diagnostic soit posé dès les premiers symptômes. Les "auto-tests" peuvent être utiles à cet égard avant de se rendre chez son généraliste. Les anticorps sont aussi d'un grand intérêt pour les patients dont le système immunitaire affaibli ne leur permet pas de répondre normalement aux vaccins. J'ai ainsi connaissance de plusieurs cas de greffés du rein qui ont développé un Covid sévère bien qu'ils aient reçu les deux doses prévues. Sans compter ceux qui attendent encore d'être vaccinés. Le nombre de personnes qui se trouvent dans une situation analogue d'immunodépression importante n'est pas négligeable. On peut les estimer à au moins 300.000 dans notre pays. Lorsqu'ils sont infectés, tous ces patients risquent fort de se retrouver à l'hôpital, souvent aux soins intensifs. Il est impensable de les abandonner au bord du chemin. Outre les porteurs d'une greffe d'organe, il s'agit notamment des malades souffrant d'immunodéficience sévère - congénitale ou acquise -, d'hémopathies malignes frappant le système immunitaire, ou soumis à une immunosuppression thérapeutique après greffe de cellules souches ou suite à une maladie auto-immune. Songeons simplement à tous les patients sous anticorps anti-CD20, ce traitement qui détruit les lymphocytes B producteurs d'anticorps. Combien de ces anticorps monoclonaux sont-ils en développement dans le monde? Où en est-on en ce qui concerne les autorisations aux États-Unis et en Europe? Aujourd'hui, il y a une quinzaine d'anticorps qui sont en développement clinique. Les résultats des premières études de phase III sont impressionnants, en particulier lorsque l'on regarde la réduction des hospitalisations et des décès chez les patients à haut risque traités précocement. Leur efficacité est alors de l'ordre de 80%. Le traitement le plus avancé est celui dont Donald Trump a bénéficié en octobre 2020. Il a été élaboré par la biotech américaine Regeneron et sera distribué en Europe par la firme Roche. Il s'agit d'un cocktail de deux anticorps. Baptisé REGN-COV2, il associe les médicaments casirivimab et imdevimab. Il y a aussi le cocktail d'Eli Lilly qui contient bamlanivimab et etesemivab. Aux États-Unis, ces deux traitements sont déjà approuvés par la FDA pour une utilisation en urgence. En Europe, l'Agence européenne des médicaments a émis une première opinion favorable mais n'a pas encore délivré d'autorisation conditionnelle de mise sur le marché, ce qui devrait se produire dans les semaines qui viennent. Étant donné qu'il y a une urgence relative pour protéger les plus vulnérables, l'Allemagne, la France et l'Italie ont déjà passé commande et commencé à les donner en s'organisant pour que leur agence réglementaire nationale approuve leur utilisation. Les stocks de ces produits étant limités, la Belgique doit se mobiliser si elle ne veut pas se retrouver à la traîne. En fait, une véritable course aux anticorps s'est engagée, parallèlement à la course aux vaccins. Parmi les autres compétiteurs engagés, on peut mentionner AstraZeneca, la firme sud-coréenne Celltrion, et aussi GSK qui vient d'annoncer des résultats particulièrement prometteurs. Enfin une nouvelle génération d'anticorps 2.0 arrive. En font partie les fameux nanoanticorps mimant les anticorps de lama, mis au point par une équipe gantoise du VIB et aujourd'hui en développement industriel par la firme ExeVir Bio. Plus aisés à produire, ils ont plusieurs autres avantages, dont celui de mieux pénétrer dans les tissus et de pouvoir être administrés par des voies plus commodes que l'injection intraveineuse. Plusieurs obstacles restent à franchir. Notamment la nécessité de les administrer très tôt et la durée de leur efficacité. Qu'en pensez-vous? Il est vrai qu'au-delà de trois jours après le déclenchement de l'infection, on perd énormément d'efficacité. Les anticorps doivent donc être administrés dès les premiers symptômes. Lorsque l'état du patient nécessite l'hospitalisation, il est trop tard. Aujourd'hui, ces anticorps ont une durée d'action de quelques semaines, suffisante pour venir à bout d'une infection récente. Les produits de nouvelle génération pourraient rester actifs plusieurs mois, et donc représenter une alternative aux vaccins chez les patients qui souffrent d'une immunodépression irréversible. Quid des variants? On sait aujourd'hui que la meilleure manière d'empêcher l'émergence successive de variants de plus en plus virulents, c'est de vacciner le plus rapidement possible. D'autant que les vaccins à notre disposition sont actifs contre les variants en circulation dans notre pays. En ce qui concerne les anticorps monoclonaux, le fait de les utiliser en association est essentiel. En effet, si le virus présente une mutation qui lui permet d'échapper à un anticorps, l'autre anticorps du cocktail qui cible une région différente de la protéine Spike restera actif. Et puis on fonde beaucoup d'espoirs sur des anticorps qui cibleraient de façon très spécifique des régions de la protéine Spike qui ne font pas l'objet de mutations, pour des raisons que nous ne comprenons pas encore bien. Ils pourraient ainsi avoir une efficacité contre tous les variants, y compris ceux qui surgiront à l'avenir. On espère aboutir ainsi à un traitement le plus universel possible, en ciblant un épitope commun à tous les virus de la même famille. Les prix auxquels ces médicaments seront commercialisés ne risquent-ils pas d'entraver leur accès? Aujourd'hui les prix annoncés sont de l'ordre de 1.000 à 2.000 euros par traitement. Si l'on prend en compte les économies qu'ils permettront en termes d'hospitalisation et de soins intensifs, l'investissement a tout son sens. Il faudra toutefois veiller à s'accorder sur des prix qui correspondent à des marges de profit raisonnables pour les industriels, tenant compte de la recherche qui a été financée par les institutions publiques. Se pose enfin la question des capacités de production industrielle pour faire face à la demande... Le défi logistique est très important, au même titre qu'il l'a été pour la vaccination. Il convient de développer des technologies de fabrication innovantes pour produire ces produits biologiques à grande échelle. En attendant, les capacités de production vont être limitées. Raison pour laquelle il faudra soigneusement identifier les patients éligibles en fonction de leurs facteurs de risque, c'est-à-dire ceux pour lesquels nous avons de bonnes raisons de croire qu'ils vont se retrouver aux soins intensifs s'ils ne sont pas traités. Vous avez bon espoir que les anticorps monoclonaux soient bientôt autorisés en Europe? Les scientifiques européens sont à l'avant-garde de la recherche sur les anticorps monoclonaux. Malheureusement, le soutien que leur accorde la Commission européenne est très insuffisant, en particulier pour le passage aux phases les plus coûteuses, celles des essais cliniques à large échelle qui déterminent les approbations réglementaires préalables à la mise sur le marché. Sans une action énergique dans les mois à venir, on risque fort de se retrouver dans la même situation que pour les vaccins où les industriels ont dû se tourner vers les États-Unis pour trouver les soutiens financiers nécessaires. C'est le sens de l'appel que nous venons de lancer avec plusieurs collègues européens 1...