Deux études de phase II évaluant l'immunothérapie néoadjuvante à base d'inhibiteurs des points de contrôle chez des patients atteints d'un cancer non-N2 NSCLC ont apporté des résultats inattendus. L'étude IONESCO, menée avec le durvalumab néoadjuvant, a été arrêtée prématurément en raison d'une mortalité postopératoire élevée à 90 jours (1).

Les patients avaient reçu trois cycles de durvalumab, suivis d'une résection chirurgicale pratiquée entre le jour 2 et le jour 14 suivant la dernière perfusion. 4 des 46 patients (9%) sont décédés. Au total, 90% des patients ont atteint le critère d'évaluation principal, soit une résection chirurgicale complète ; 4 patients ont présenté une réponse partielle, 36, une maladie stable et 6, une maladie progressive. La survie globale (OS) médiane et la survie sans récidive (DFS) n'ont pas été atteintes.

L'étude PRINCEPS a évalué la sécurité d'une dose d'atézolizumab néoadjuvant, suivie d'une chirurgie (2). Aucune réaction pathologique importante (≤ 10% de tumeur viable) ni réaction radiologique n'a été rapportée. Chez les 30 patients inclus, toutes les opérations ont eu lieu et 29 patients ont subi une résection R0. Au total, 20 des 29 patients ont présenté une réponse pathologique, dont une activation immunitaire, une réparation tissulaire et/ou la mort de cellules tumorales.

Lors de la discussion, l'on avance que ces résultats ne justifient pas que l'on arrête de mener des études évaluant le rôle potentiel de l'immunothérapie néoadjuvante dans cette indication. La mortalité dans l'étude IONESCO était élevée, mais les patients décédés présentaient des comorbidités significatives, comme des pathologies cardiovasculaires ; en outre, un pourcentage élevé de pneumonectomies a été relevé (9 patients). Plusieurs centres et chirurgiens sont intervenus dans l'étude, ce qui peut avoir influencé les résultats. La sélection des patients doit aussi être améliorée à l'avenir.

Dans l'étude PRINCEPS, une seule dose d'atézolizumab a été administrée avant l'opération, ce qui peut indiquer que les patients ont été insuffisamment traités par immunothérapie. Le Dr Lyudmila Bazhenova, de La Jolla, États-Unis, s'est penchée plus en détail sur la réponse pathologique utilisée comme critère d'évaluation de substitution dans les études. Nous ne savons pas encore avec certitude si, dans l'immunothérapie néoadjuvante, la réponse pathologique se traduira également par une DFS et une OS telles que déjà démontrées avec la chimiothérapie néoadjuvante.

Traitement ciblé dans le NSCLC

Le blocage du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) peut améliorer l'efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant l'EGFR dans le NSCLC avancé présentant une mutation de l'EGFR. ACTIVE est la première étude de phase III qui évalue l'apatinib, un ITK de VEGFR2 oral, en tant que traitement de 1re ligne dans cette population de patients (3). Les patients présentant une mutation classique de l'EGFR (ex19del ou L858R) ont été randomisés (1: 1) pour recevoir une fois par jour l'apatinib oral associé au géfitinib (N=157) ou un placebo associé au géfitinib (groupe témoin, N=156). Le suivi médian était de 15,8 mois. La survie médiane sans progression (PFS) était de 13,7 mois dans le groupe afitinib et de 10,2 mois dans le groupe témoin (HR = 0,71 ; IC à 95% 0,54 - 0,95 ; p = 0,0189). Le Dr Lecia Sequist (Boston, États-Unis) a souligné que l'avantage de survie modeste obtenu avec l'apatinib devait être mis en balance avec les effets secondaires associés à ce schéma, comme la diarrhée qui était fréquemment observée, à différents grades. La PFS démontrée avec cette association est aussi plus courte que celle observée avec les autres schémas de 1re ligne dans cette population de patients, souligne le Dr Sequist. Une analyse de sous-groupes réalisée auprès de patients présentant des mutations de l'exon 8 du gène TP53 a mis en évidence une bonne efficacité de l'association apatinib + géfitinib ; cette caractéristique peut servir de marqueur potentiel pour prédire l'efficacité de ce schéma chez les patients.

Le lorlatinib, un inhibiteur de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) de 3e génération, serait un bon traitement de 1re ligne pour les patients atteints d'un NSCLC ALK-positif. Telles sont les conclusions du Dr Ben Solomon (Melbourne, Australie), sur base des résultats intermédiaires de l'étude CROWN (4). Cette étude a randomisé les patients atteints d'un NSCLC de stade IIIB/IV ALK-positif selon un rapport de 1: 1 pour recevoir du lorlatinib ou du crizotinib. Le traitement par lorlatinib a conduit à une PFS plus longue qu'avec le crizotinib (HR = 0,28 ; IC à 95% 0,19 - 0,41 ; p < 0,001). Chez les patients présentant des métastases cérébrales, la réponse intracrânienne était de 82% pour le lorlatinib, contre 23% pour le crizotinib.

L'intervenante Christine Lovly (Nashville, États-Unis) a souligné que les données sur la PFS étaient prometteuses, mais qu'il ne s'agissait pas encore d'une guérison. Elle s'est également penchée sur les effets secondaires liés au cholestérol, observés avec le lorlatinib mais pas avec les autres inhibiteurs de l'ALK. À ce jour, plusieurs inhibiteurs de l'ALK sont disponibles pour les patients atteints d'un NSCLC ALK-positif et il est important de déterminer quel traitement est le plus approprié pour les différents types de patients. À cet égard, il est essentiel de tester chaque patient atteint de NSCLC pour les mutations ALK.

L'immunothérapie dans le NSCLC métastatique

Le Dr Julie Brahmer (Baltimore, États-Unis) a présenté les données de survie à cinq ans de l'étude KEYNOTE-024, qui comparait le traitement de 1re ligne par pembrolizumab avec la chimiothérapie chez les patients présentant un NSCLC métastatique et une expression élevée de PD-L1 (5). Malgré le pourcentage élevé de permutations (66%), la survie à cinq ans sous prembrolizumab était presque deux fois plus élevée qu'avec la chimiothérapie (31,9% contre 16,3%). La réponse médiane était de 29,1 mois avec le pembrolizumab et de seulement 6,3 mois avec la chimiothérapie.

Une bonne réponse a également été observée chez les patients qui ont terminé un traitement de deux ans par le pembrolizumab ou qui ont arrêté le pembrolizumab après avoir obtenu une réponse complète puis qui ont pu entrer en ligne de compte pour recevoir une 2e perfusion de pembrolizumab, en raison d'une récidive.

Le Dr Herbst (Yale, États-Unis) s'est montré très enthousiaste par rapport à ces résultats prometteurs. Selon lui, ces données prouvent que l'immunothérapie peut guérir le NSCLC métastatique. Toutefois, il a souligné que la réponse objective observée chez les patients sous pembrolizumab était de 46%, ce qui démontre qu'un pourcentage relativement important de patients réagit insuffisamment à ce traitement. Il a attiré l'attention sur l'importance des biomarqueurs pour mieux comprendre l'action de l'immunothérapie ciblant le PD1/L1 et des associations. Il s'est montré très enthousiaste concernant les premiers résultats de l'étude PIONeeR, qui examinait les biomarqueurs permettant de prédire la progression et la réponse (6). Il a notamment été démontré qu'une densité élevée de cellules PDL1 était en corrélation avec l'OS.

L'étude de phase III EMPOWER-Lung 1 a mis en évidence un avantage significatif en termes d'OS avec la monothérapie par cémiplimab vs chimiothérapie, chez les patients atteints d'un NSCLC avancé présentant une expression élevée de cellules tumorales PD-L1 (7). La survie globale médiane était de 22,1 mois dans le groupe cémiplimab, contre 14,3 mois avec la chimiothérapie (HR = 0,68). De même, la PFS était considérablement meilleure avec le cémiplimab qu'avec la chimiothérapie (6,2 contre 5,6 mois, HR = 0,59). La différence était la plus marquée dans le sous-groupe de patients présentant une expression PD-L1 d'au moins 50% (8,2 contre 5,7 mois, HR = 0,54). La réponse objective était en corrélation avec l'expression PD-L1 dans le groupe cémiplimab, avec un pic pour les patients ayant un taux de PD-L1 de 90% ou plus (45,9% contre 18,1%).

Le Dr Roy Herbst a fait remarquer que cette étude incluait une population réaliste de patients qui étaient tous d'anciens fumeurs ; même les patients présentant des métastases cérébrales stables ont été autorisés à participer à l'étude. Dans ce dernier groupe avec une présence confirmée de PD-L1 d'au moins 50%, un bénéfice important a été démontré avec le cémiplimab. De même, une amélioration notable de la qualité de vie a été observée, un critère important pour les patients cancéreux.

Les stratégies adjuvantes dans le NSCLC

Une nouvelle analyse de l'étude ADAURA de phase III, qui comparait le traitement adjuvant par osimertinib vs placebo chez les patients atteints d'un NSCLC de stade II/IIIA avec mutation EGFR après une résection tumorale complète, a été présentée par le Dr Masahiro Tsuboi (Kashiwa, Japon) (8). L'analyse a examiné les récidives locales et les métastases cérébrales (SNC), localisation de la récidive influençant la survie après la chirurgie. Le nombre de récidives était significativement plus faible dans le groupe osimertinib (11% contre 46%). Seulement 38% des patients du groupe osimertinib ont présenté des métastases cérébrales, contre 61% des patients dans le groupe placebo.

La DFS médiane au niveau du SNC n'était pas encore atteinte dans le groupe osimertinib, et était de 48,2 mois dans le groupe placebo (HR = 0,18 ; 0,10 - 0,33, p < 0,0001) ; toutefois, la maturité de ces données ne dépassait pas 7%, ce qui rend l'interprétation des résultats difficile. Lors de l'analyse de l'étude, le Pr Vansteenkiste (UZ Leuven) s'est demandé s'il était nécessaire d'administrer de l'osimertinib préventivement à tous les patients, ou s'il était possible de ne l'administrer qu'au moment de la récidive.

Aucun bénéfice de la radiothérapie post-opératoire dans le NSCLC

Chez les patients atteints d'un NSCLC, la radiothérapie post-opératoire (RTPO) ciblant le médiastin après une résection tumorale complète fait l'objet de discussions depuis de nombreuses années pour les patients présentant des ganglions lymphatiques médiastinaux (pN2). Il était nécessaire de mener une étude randomisée afin d'évaluer le rôle de la RTPO médiastinale moderne chez les patients atteints d'un NSCLC traité par chirurgie. Les résultats de l'étude LungART, présentés par le Dr Cécile Le Pechoux (Gustave Roussy, France) semblent apporter des réponses claires (9).

Au total, 501 patients ont été randomisés: 252 ont reçu une RTPO durant cinq semaines (54 Gy, 27 - 30 fractions), 249 n'ayant pas reçu de RTPO (groupe témoin). Aucune différence statistiquement significative en termes de DFS à trois ans n'a été observée (47,1% dans le groupe RTPO et 43,8% dans le groupe témoin (HR = 0,85 ; IC à 95% 0,67 - 1,07 ; p = 0,16)). De même, l'OS après trois ans était comparable (66,5% dans le groupe RTPO et 68,5% dans le groupe témoin). Sur base de ces résultats, la RTPO n'est pas indiquée pour les patients atteints d'un NSCLC de phases II et III avec ganglions lymphatiques médiastinaux.

Chez certains patients présentant des ganglions lymphatiques isolés, la RTPO peut malgré tout s'avérer utile car elle réduit le risque de récidive médiastinale (46,1% dans le groupe témoin contre 25% dans le groupe RTPO). Ce bénéfice doit cependant être mis en balance avec les effets secondaires, la RTPO augmentant le risque de toxicité cardiopulmonaire (10,8% contre 4,9%), souligne le Pr Rafal Dziadziuszko (Gdansk, Pologne), qui a commenté les résultats. Il a confirmé que la radiothérapie ciblant le médiastin, administrée après la chirurgie et après une chimiothérapie adjuvante, n'est plus recommandée en tant que norme de soins chez les patients atteints d'un NSCLC pN2.

Progrès dans le NSCLC limité

Une chimioradiothérapie concomitante suivie d'une radiothérapie prophylactique du cerveau constitue le traitement de prédilection pour les patients atteints d'un NSCLC lorsque la maladie est restée limitée à la moitié du thorax (SCLC-LS). La dose standard de radiothérapie est de 45 GY 2x/jour, mais elle ne permet la guérison que de 30% des patients seulement. Dans une étude randomisée de phase II, la dose de rayonnement standard de 45 Gy, administrée deux fois par jour, a été comparée à une dose de radiothérapie plus élevée, soit 60 Gy 2x/jour (10). Une dose plus élevée permettrait d'améliorer le contrôle local de la maladie, mais peut aussi entraîner plus d'effets secondaires. La dose de rayonnement plus élevée a été bien tolérée, bien qu'un certain nombre de patients aient souffert un peu plus longtemps de problèmes de déglutition. La qualité de vie rapportée par les patients était bonne et comparable dans les deux groupes.

Le Dr Solange Peters (Lausanne, Suisse) a présenté les résultats de l'étude STIMULI, une étude internationale de phase II, dans laquelle, après avoir suivi un traitement standard, les patients atteints d'un SCLC-LS ont été randomisés (1: 1): soit ils recevaient une immunothérapie (nivolumab + ipilimumab), soit ils étaient soumis à une observation pendant une durée de 12 mois (11). L'étude a été arrêtée en raison du recrutement trop lent. De plus, le délai médian jusqu'à l'arrêt du traitement dans le groupe ipilimumab était de seulement 1,7 mois. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en termes de survie sans progression.

Le Dr Corinne Faivre-Finn (Manchester, Royaume-Uni) a attiré l'attention sur le fait que dans les deux études de phase II, le nombre de patients était faible et que les résultats ne pouvaient dès lors pas être généralisés. Elle était aussi étonnée de constater que la dose plus élevée de radiothérapie n'avait pas induit davantage d'effets secondaires. Selon son analyse critique de ces études, il manquait des données importantes sur la radiothérapie, le volume de la tumeur et les biomarqueurs. La radiothérapie à la dose de 45 Gy 2x/jour reste provisoirement la norme dans cette population de patients, comme indiqué dans les recommandations de l'ASTRO publiées récemment. Reste donc à attendre le lancement de nouvelles études testant de nouvelles associations d'immuno-chimioradiothérapie.

1. Wislez M et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S794. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1416

2. Besse B et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S794-S795. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1417

3. Zhang L et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1181. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2283

4. Solomon B et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1180-1181. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2282

5. Brahmer JR et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1181-1182. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2284

6. Barlesi F. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1183. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2286

7. Sezer A et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1182-S1183. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2285

8. Tsuboi M et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1182-S1177. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2279

9. Le Pechoux C et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1182-S1178. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2280

10. Grønberg BH et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1032. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1542

11. Peters S et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1211. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2326

Deux études de phase II évaluant l'immunothérapie néoadjuvante à base d'inhibiteurs des points de contrôle chez des patients atteints d'un cancer non-N2 NSCLC ont apporté des résultats inattendus. L'étude IONESCO, menée avec le durvalumab néoadjuvant, a été arrêtée prématurément en raison d'une mortalité postopératoire élevée à 90 jours (1). Les patients avaient reçu trois cycles de durvalumab, suivis d'une résection chirurgicale pratiquée entre le jour 2 et le jour 14 suivant la dernière perfusion. 4 des 46 patients (9%) sont décédés. Au total, 90% des patients ont atteint le critère d'évaluation principal, soit une résection chirurgicale complète ; 4 patients ont présenté une réponse partielle, 36, une maladie stable et 6, une maladie progressive. La survie globale (OS) médiane et la survie sans récidive (DFS) n'ont pas été atteintes. L'étude PRINCEPS a évalué la sécurité d'une dose d'atézolizumab néoadjuvant, suivie d'une chirurgie (2). Aucune réaction pathologique importante (≤ 10% de tumeur viable) ni réaction radiologique n'a été rapportée. Chez les 30 patients inclus, toutes les opérations ont eu lieu et 29 patients ont subi une résection R0. Au total, 20 des 29 patients ont présenté une réponse pathologique, dont une activation immunitaire, une réparation tissulaire et/ou la mort de cellules tumorales. Lors de la discussion, l'on avance que ces résultats ne justifient pas que l'on arrête de mener des études évaluant le rôle potentiel de l'immunothérapie néoadjuvante dans cette indication. La mortalité dans l'étude IONESCO était élevée, mais les patients décédés présentaient des comorbidités significatives, comme des pathologies cardiovasculaires ; en outre, un pourcentage élevé de pneumonectomies a été relevé (9 patients). Plusieurs centres et chirurgiens sont intervenus dans l'étude, ce qui peut avoir influencé les résultats. La sélection des patients doit aussi être améliorée à l'avenir. Dans l'étude PRINCEPS, une seule dose d'atézolizumab a été administrée avant l'opération, ce qui peut indiquer que les patients ont été insuffisamment traités par immunothérapie. Le Dr Lyudmila Bazhenova, de La Jolla, États-Unis, s'est penchée plus en détail sur la réponse pathologique utilisée comme critère d'évaluation de substitution dans les études. Nous ne savons pas encore avec certitude si, dans l'immunothérapie néoadjuvante, la réponse pathologique se traduira également par une DFS et une OS telles que déjà démontrées avec la chimiothérapie néoadjuvante. Le blocage du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) peut améliorer l'efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant l'EGFR dans le NSCLC avancé présentant une mutation de l'EGFR. ACTIVE est la première étude de phase III qui évalue l'apatinib, un ITK de VEGFR2 oral, en tant que traitement de 1re ligne dans cette population de patients (3). Les patients présentant une mutation classique de l'EGFR (ex19del ou L858R) ont été randomisés (1: 1) pour recevoir une fois par jour l'apatinib oral associé au géfitinib (N=157) ou un placebo associé au géfitinib (groupe témoin, N=156). Le suivi médian était de 15,8 mois. La survie médiane sans progression (PFS) était de 13,7 mois dans le groupe afitinib et de 10,2 mois dans le groupe témoin (HR = 0,71 ; IC à 95% 0,54 - 0,95 ; p = 0,0189). Le Dr Lecia Sequist (Boston, États-Unis) a souligné que l'avantage de survie modeste obtenu avec l'apatinib devait être mis en balance avec les effets secondaires associés à ce schéma, comme la diarrhée qui était fréquemment observée, à différents grades. La PFS démontrée avec cette association est aussi plus courte que celle observée avec les autres schémas de 1re ligne dans cette population de patients, souligne le Dr Sequist. Une analyse de sous-groupes réalisée auprès de patients présentant des mutations de l'exon 8 du gène TP53 a mis en évidence une bonne efficacité de l'association apatinib + géfitinib ; cette caractéristique peut servir de marqueur potentiel pour prédire l'efficacité de ce schéma chez les patients. Le lorlatinib, un inhibiteur de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) de 3e génération, serait un bon traitement de 1re ligne pour les patients atteints d'un NSCLC ALK-positif. Telles sont les conclusions du Dr Ben Solomon (Melbourne, Australie), sur base des résultats intermédiaires de l'étude CROWN (4). Cette étude a randomisé les patients atteints d'un NSCLC de stade IIIB/IV ALK-positif selon un rapport de 1: 1 pour recevoir du lorlatinib ou du crizotinib. Le traitement par lorlatinib a conduit à une PFS plus longue qu'avec le crizotinib (HR = 0,28 ; IC à 95% 0,19 - 0,41 ; p < 0,001). Chez les patients présentant des métastases cérébrales, la réponse intracrânienne était de 82% pour le lorlatinib, contre 23% pour le crizotinib. L'intervenante Christine Lovly (Nashville, États-Unis) a souligné que les données sur la PFS étaient prometteuses, mais qu'il ne s'agissait pas encore d'une guérison. Elle s'est également penchée sur les effets secondaires liés au cholestérol, observés avec le lorlatinib mais pas avec les autres inhibiteurs de l'ALK. À ce jour, plusieurs inhibiteurs de l'ALK sont disponibles pour les patients atteints d'un NSCLC ALK-positif et il est important de déterminer quel traitement est le plus approprié pour les différents types de patients. À cet égard, il est essentiel de tester chaque patient atteint de NSCLC pour les mutations ALK. Le Dr Julie Brahmer (Baltimore, États-Unis) a présenté les données de survie à cinq ans de l'étude KEYNOTE-024, qui comparait le traitement de 1re ligne par pembrolizumab avec la chimiothérapie chez les patients présentant un NSCLC métastatique et une expression élevée de PD-L1 (5). Malgré le pourcentage élevé de permutations (66%), la survie à cinq ans sous prembrolizumab était presque deux fois plus élevée qu'avec la chimiothérapie (31,9% contre 16,3%). La réponse médiane était de 29,1 mois avec le pembrolizumab et de seulement 6,3 mois avec la chimiothérapie. Une bonne réponse a également été observée chez les patients qui ont terminé un traitement de deux ans par le pembrolizumab ou qui ont arrêté le pembrolizumab après avoir obtenu une réponse complète puis qui ont pu entrer en ligne de compte pour recevoir une 2e perfusion de pembrolizumab, en raison d'une récidive. Le Dr Herbst (Yale, États-Unis) s'est montré très enthousiaste par rapport à ces résultats prometteurs. Selon lui, ces données prouvent que l'immunothérapie peut guérir le NSCLC métastatique. Toutefois, il a souligné que la réponse objective observée chez les patients sous pembrolizumab était de 46%, ce qui démontre qu'un pourcentage relativement important de patients réagit insuffisamment à ce traitement. Il a attiré l'attention sur l'importance des biomarqueurs pour mieux comprendre l'action de l'immunothérapie ciblant le PD1/L1 et des associations. Il s'est montré très enthousiaste concernant les premiers résultats de l'étude PIONeeR, qui examinait les biomarqueurs permettant de prédire la progression et la réponse (6). Il a notamment été démontré qu'une densité élevée de cellules PDL1 était en corrélation avec l'OS. L'étude de phase III EMPOWER-Lung 1 a mis en évidence un avantage significatif en termes d'OS avec la monothérapie par cémiplimab vs chimiothérapie, chez les patients atteints d'un NSCLC avancé présentant une expression élevée de cellules tumorales PD-L1 (7). La survie globale médiane était de 22,1 mois dans le groupe cémiplimab, contre 14,3 mois avec la chimiothérapie (HR = 0,68). De même, la PFS était considérablement meilleure avec le cémiplimab qu'avec la chimiothérapie (6,2 contre 5,6 mois, HR = 0,59). La différence était la plus marquée dans le sous-groupe de patients présentant une expression PD-L1 d'au moins 50% (8,2 contre 5,7 mois, HR = 0,54). La réponse objective était en corrélation avec l'expression PD-L1 dans le groupe cémiplimab, avec un pic pour les patients ayant un taux de PD-L1 de 90% ou plus (45,9% contre 18,1%). Le Dr Roy Herbst a fait remarquer que cette étude incluait une population réaliste de patients qui étaient tous d'anciens fumeurs ; même les patients présentant des métastases cérébrales stables ont été autorisés à participer à l'étude. Dans ce dernier groupe avec une présence confirmée de PD-L1 d'au moins 50%, un bénéfice important a été démontré avec le cémiplimab. De même, une amélioration notable de la qualité de vie a été observée, un critère important pour les patients cancéreux. Une nouvelle analyse de l'étude ADAURA de phase III, qui comparait le traitement adjuvant par osimertinib vs placebo chez les patients atteints d'un NSCLC de stade II/IIIA avec mutation EGFR après une résection tumorale complète, a été présentée par le Dr Masahiro Tsuboi (Kashiwa, Japon) (8). L'analyse a examiné les récidives locales et les métastases cérébrales (SNC), localisation de la récidive influençant la survie après la chirurgie. Le nombre de récidives était significativement plus faible dans le groupe osimertinib (11% contre 46%). Seulement 38% des patients du groupe osimertinib ont présenté des métastases cérébrales, contre 61% des patients dans le groupe placebo. La DFS médiane au niveau du SNC n'était pas encore atteinte dans le groupe osimertinib, et était de 48,2 mois dans le groupe placebo (HR = 0,18 ; 0,10 - 0,33, p < 0,0001) ; toutefois, la maturité de ces données ne dépassait pas 7%, ce qui rend l'interprétation des résultats difficile. Lors de l'analyse de l'étude, le Pr Vansteenkiste (UZ Leuven) s'est demandé s'il était nécessaire d'administrer de l'osimertinib préventivement à tous les patients, ou s'il était possible de ne l'administrer qu'au moment de la récidive. Chez les patients atteints d'un NSCLC, la radiothérapie post-opératoire (RTPO) ciblant le médiastin après une résection tumorale complète fait l'objet de discussions depuis de nombreuses années pour les patients présentant des ganglions lymphatiques médiastinaux (pN2). Il était nécessaire de mener une étude randomisée afin d'évaluer le rôle de la RTPO médiastinale moderne chez les patients atteints d'un NSCLC traité par chirurgie. Les résultats de l'étude LungART, présentés par le Dr Cécile Le Pechoux (Gustave Roussy, France) semblent apporter des réponses claires (9). Au total, 501 patients ont été randomisés: 252 ont reçu une RTPO durant cinq semaines (54 Gy, 27 - 30 fractions), 249 n'ayant pas reçu de RTPO (groupe témoin). Aucune différence statistiquement significative en termes de DFS à trois ans n'a été observée (47,1% dans le groupe RTPO et 43,8% dans le groupe témoin (HR = 0,85 ; IC à 95% 0,67 - 1,07 ; p = 0,16)). De même, l'OS après trois ans était comparable (66,5% dans le groupe RTPO et 68,5% dans le groupe témoin). Sur base de ces résultats, la RTPO n'est pas indiquée pour les patients atteints d'un NSCLC de phases II et III avec ganglions lymphatiques médiastinaux. Chez certains patients présentant des ganglions lymphatiques isolés, la RTPO peut malgré tout s'avérer utile car elle réduit le risque de récidive médiastinale (46,1% dans le groupe témoin contre 25% dans le groupe RTPO). Ce bénéfice doit cependant être mis en balance avec les effets secondaires, la RTPO augmentant le risque de toxicité cardiopulmonaire (10,8% contre 4,9%), souligne le Pr Rafal Dziadziuszko (Gdansk, Pologne), qui a commenté les résultats. Il a confirmé que la radiothérapie ciblant le médiastin, administrée après la chirurgie et après une chimiothérapie adjuvante, n'est plus recommandée en tant que norme de soins chez les patients atteints d'un NSCLC pN2. Une chimioradiothérapie concomitante suivie d'une radiothérapie prophylactique du cerveau constitue le traitement de prédilection pour les patients atteints d'un NSCLC lorsque la maladie est restée limitée à la moitié du thorax (SCLC-LS). La dose standard de radiothérapie est de 45 GY 2x/jour, mais elle ne permet la guérison que de 30% des patients seulement. Dans une étude randomisée de phase II, la dose de rayonnement standard de 45 Gy, administrée deux fois par jour, a été comparée à une dose de radiothérapie plus élevée, soit 60 Gy 2x/jour (10). Une dose plus élevée permettrait d'améliorer le contrôle local de la maladie, mais peut aussi entraîner plus d'effets secondaires. La dose de rayonnement plus élevée a été bien tolérée, bien qu'un certain nombre de patients aient souffert un peu plus longtemps de problèmes de déglutition. La qualité de vie rapportée par les patients était bonne et comparable dans les deux groupes. Le Dr Solange Peters (Lausanne, Suisse) a présenté les résultats de l'étude STIMULI, une étude internationale de phase II, dans laquelle, après avoir suivi un traitement standard, les patients atteints d'un SCLC-LS ont été randomisés (1: 1): soit ils recevaient une immunothérapie (nivolumab + ipilimumab), soit ils étaient soumis à une observation pendant une durée de 12 mois (11). L'étude a été arrêtée en raison du recrutement trop lent. De plus, le délai médian jusqu'à l'arrêt du traitement dans le groupe ipilimumab était de seulement 1,7 mois. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en termes de survie sans progression. Le Dr Corinne Faivre-Finn (Manchester, Royaume-Uni) a attiré l'attention sur le fait que dans les deux études de phase II, le nombre de patients était faible et que les résultats ne pouvaient dès lors pas être généralisés. Elle était aussi étonnée de constater que la dose plus élevée de radiothérapie n'avait pas induit davantage d'effets secondaires. Selon son analyse critique de ces études, il manquait des données importantes sur la radiothérapie, le volume de la tumeur et les biomarqueurs. La radiothérapie à la dose de 45 Gy 2x/jour reste provisoirement la norme dans cette population de patients, comme indiqué dans les recommandations de l'ASTRO publiées récemment. Reste donc à attendre le lancement de nouvelles études testant de nouvelles associations d'immuno-chimioradiothérapie. 1. Wislez M et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S794. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1416 2. Besse B et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S794-S795. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1417 3. Zhang L et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1181. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2283 4. Solomon B et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1180-1181. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2282 5. Brahmer JR et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1181-1182. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2284 6. Barlesi F. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1183. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2286 7. Sezer A et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1182-S1183. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2285 8. Tsuboi M et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1182-S1177. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2279 9. Le Pechoux C et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1182-S1178. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2280 10. Grønberg BH et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1032. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1542 11. Peters S et al. Ann Oncol 2020 ; 31(4): S1211. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2326