Covid-19 : une variation génétique doublerait le risque de décès

Cela fait longtemps que les scientifiques soupçonnent des facteurs génétiques derrière les différences de gravité du Covid-19. L'an dernier, une étude (1) avait déjà permis d'identifier un tronçon d'ADN sur le chromosome 3 (la région 3p21.31) qui doublait le risque de mourir de complications de la maladie chez les adultes de moins de 65 ans. Cependant, les scientifiques ne savaient pas comment ce signal génétique fonctionnait pour augmenter le risque, ni le changement génétique exact qui en était responsable.Afin de déterminer quel gène est à l'origine de ce sur-risque de forme grave et comment il agit, une équipe de l'Université d'Oxford a utilisé une technologie de pointe. Les chercheurs ont entraîné un algorithme d'intelligence artificielle à analyser d'énormes quantités de données génétiques provenant de centaines de types de cellules de toutes les parties du corps, pour montrer que le signal génétique est susceptible d'affecter les cellules du poumon. Puis, à l'aide d'une technique très précise, ils ont pu zoomer sur l'ADN au niveau du signal génétique. Ils ont ainsi pu examiner la manière dont les milliards de lettres d'ADN se replient pour s'insérer dans une cellule et localiser le gène spécifique contrôlé par la séquence à l'origine du risque accru de développer une forme grave de Covid-19. Il s'agit du facteur de transcription leucine zipper like 1 (LZTFL1), un gène relativement peu étudié, qui doublerait la probabilité de mourir d'une détresse respiratoire en cas de Covid-19. (2)"Cette variation génétique a été particulièrement difficile à identifier car elle affecte la partie non codante du génome," relate le Pr Jim Hughes qui a codirigé l'étude. "Le risque accru n'est pas lié à une différence dans le codage d'une protéine mais à un changement dans l'ADN qui active le gène. Ce genre d'effet de commutation indirecte est plus compliqué à détecter."D'après les auteurs, 60% des personnes d'ascendance sud-asiatique sont porteuses de la version à haut risque du gène, contre 15% des personnes d'ascendance européenne, ce qui explique en partie les taux de mortalité et d'hospitalisation plus élevés dans le premier groupe, en particulier parmi les communautés du sous-continent indien.L'étude a également révélé que 2% des personnes d'origine afro-caribéenne sont porteuses du génotype à haut risque, ce qui signifie que ce facteur génétique n'explique pas complètement les taux de mortalité plus élevés signalés dans les communautés noires et les minorités ethniques. "Les facteurs socio-économiques sont également susceptibles d'être importants pour expliquer pourquoi certaines communautés ont été particulièrement touchées par la pandémie," commente le Pr James Davies.L'étude révèle aussi que la version à haut risque du gène empêche probablement les cellules qui tapissent les voies respiratoires et les poumons de combattre efficacement le virus mais qu'elle n'affecte pas le système immunitaire, de sorte que les chercheurs s'attendent à ce que les personnes porteuses de cette version répondent normalement à la vaccination.Ils espèrent désormais que des médicaments et autres thérapies pourront cibler la voie empêchant la muqueuse pulmonaire de se transformer en cellules moins spécialisées, ce qui permettrait d'envisager de nouveaux traitements personnalisés pour les personnes les plus susceptibles de développer des symptômes graves.(références :(1) The New England Journal of Medicine, 15 octobre 2020, doi : 10.1056/NEJMoa2020283,(2) Nature Genetics, 4 novembre 2021, doi : 10.1038/s41588-021-00955-3)