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Le progrès le plus remarquable réside dans le développement d'analogues du GLP-1, également appelés incrétinomimétiques ou agonistes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La première molécule de cette classe a été l'exénatide (Byetta® Bydureon®, suivie par le liraglutide Victoza®). Les molécules plus récentes sont le sémaglutide (Ozempic® et le dulaglutide Trulicity®). Les études montrent que les analogues du GLP-1 obtiennent de meilleurs résultats que les autres hypoglycémiants sur différents paramètres: effet hypoglycémiant direct, réduction du poids, diminution de la pression artérielle et du taux de cholestérol, ainsi que protection du coeur. "En raison de leur effet spectaculaire sur le poids corporel, on peut dire que ces médicaments modifient la maladie", explique le Pr Mathieu. "Ils font disparaître l'hyper- glycémie non seulement par leur effet hypoglycémiant direct, mais aussi par la réduction prononcée du poids. L'effet cardioprotecteur, démontré par des essais d'efficacité, est dû simultanément à l'effet sur les paramètres métaboliques et à un effet anti-inflammatoire".Le développement de médicaments qui imitent plus d'une hormone est encore plus prometteur. Le tirzépatide (Mounjaro® est à la fois un agoniste des récepteurs du GLP-1 et des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Ce médicament combine un effet hypoglycémiant avec un effet encore plus significatif sur le poids corporel (? 15%) par rapport aux agonistes du GLP-1 susmentionnés. "Il faut maintenant attendre les essais d'efficacité pour pouvoir conclure à l'existence éventuelle d'un effet protecteur direct sur le coeur", commente Chantal Mathieu. "Une étude comparative est en cours à ce sujet avec le tirzépatide par rapport au dulaglutide. Le tirzépatide se mesure donc ici avec un agent qui a déjà démontré un effet cardioprotecteur". Le Mounjaro® a été approuvé par la FDA et l'EMA. Le médicament est disponible aux États-Unis et dans plusieurs autres pays, mais pas encore en Belgique. Il devrait être disponible chez nous d'ici à la fin de l'année prochaine. L'étape suivante est un médicament qui agit simultanément comme agoniste du GLP-1, du GIP et du glucagon. Le rétatrutide, une molécule qui peut se targuer de cette triple action, est actuellement à l'étude. Les premiers résultats ont été présentés au congrès de l'American Diabetes Association en juin. L'effet du rétatrutide sur le poids corporel est encore plus prononcé (20%). L'HbA1c des patients a été réduite jusqu'à < 5,7%. Vous avez dit glucagon? Le Pr Mathieu le confirme: "Le glucagon, en tant qu'hormone hyperglycémiante et pendant notoire de l'insuline, entraîne une réduction du poids lorsqu'il est administré de manière chronique à la bonne dose, ce qui permet d'inverser le diabète de type 2. Cette découverte prouve une fois de plus qu'il y a un changement complet dans la façon dont nous avons pensé le diabète de type 2 jusqu'à présent."Une dernière avancée est le développement de l'orforglipron. Il s'agit d'une petite molécule, c'est-à-dire une structure non peptidique, contrairement aux médicaments susmentionnés. Selon les premiers résultats, son effet sur le diabète de type 2 serait similaire à celui des agonistes du GLP1. Le médicament est administré par voie orale, avec une biodisponibilité élevée. Selon le Pr Mathieu, ces développements vont profondément modifier le traitement du diabète de type 2: "Nous utiliserons probablement ces nouveaux médicaments très tôt chez les personnes dont la glycémie est perturbée. Ainsi, les médecins qui traitent les patients atteints de diabète de type 2 à un stade précoce verront des patients qui ont déjà ces médicaments parce que leur glycémie est perturbée ou en raison d'un poids corporel trop élevé. Si, au bout de cinq à dix ans, la glycémie est quand même déréglée, le traitement initial sera probablement associé à des inhibiteurs de la SGLT2 ou à de l'insuline."Cela signifie-t-il que la metformine n'a plus sa place? "La metformine aura probablement encore une place quelque part dans le traitement du diabète de type 2", suppose Chantal Mathieu. "Il faudra y réfléchir. Mais il faut alors se poser la question suivante: allons-nous continuer à mettre des emplâtres sur des jambes de bois ou donner une nouvelle jambe aux patients? En d'autres termes, nous limitons-nous à faire baisser la glycémie ou utilisons-nous des médicaments qui changent l'évolution du diabète de type 2?"La réduction de poids engendrée par les nouveaux médicaments marque la fin d'années de lutte désespérée pour les médecins et les patients: "Pendant des années, nous avons essayé de faire perdre du poids aux patients, en changeant leurs habitudes alimentaires et grâce à plus d'exercice. C'était l'époque où l'on pensait que l'obésité était l'apanage des ''faibles'' et que maigrir était ''une question de bonne volonté''. Nous savons aujourd'hui que cette vision n'est pas scientifiquement correcte. L'obésité est une maladie, largement déterminée par des facteurs génétiques ayant des répercussions sur l'appétit et le métabolisme énergétique. Elle se met en place par l'intermédiaire d'un environnement obésogène, sur lequel l'individu a peu de prise. Les patients peuvent perdre du poids en modifiant leur mode de vie, mais le résultat n'est généralement que temporaire. Avec les nouveaux traitements du diabète, nous avons entre les mains des médicaments qui ont un effet durable sur le poids corporel. Et bien sûr, nous devons continuer à guider la population vers une alimentation saine et une activité physique suffisante. C'est également ce qu'ont montré les grandes études consacrées aux nouveaux médicaments antidiabétiques."La question se pose de savoir si nos systèmes de remboursement seront suffisamment visionnaires pour rendre les nouveaux médicaments assez accessibles aux patients. "Certes, les sommes en jeu sont importantes", calcule le Pr Mathieu. "Mais nous avons clairement le choix. Soit nous dégageons le financement nécessaire aux stades précoces de la maladie, ce qui réduit considérablement le risque de complications à long terme. Soit nous serrons les cordons de la bourse aux premiers stades de la maladie et nous recevons la facture lorsque le patient est victime d'un infarctus ou a besoin d'une dialyse. Pour le patient, la première solution est probablement la meilleure. Il y a là matière à réflexion."