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On sait que la structure cristaline de la protéase du virus a été dévoilée il y a quelques jours. La protéase est une enzyme du virus. Elle possède un rôle central dans le cycle viral, en réalisant le clivage protéolytique de différents précurseurs peptidiques. Cette action permet la production à la fois de protéines structurelles et fonctionnelles, nécessaire et indispensable à la formation de nouveaux virus. Un inhibiteur de la protéase se fixe sur le site actif de la protéase virale, et l'empêche de catalyser le clivage des polypeptides du virus. La maturation protéique étant altérée, les virions formés sont inactifs et non infectieux. En gros, on bloque le moteur du virus avec une cale.Pour le découvrir, les chercheurs ont lancé un programme de conception combinée de médicaments assistée par la structure, de criblage de médicaments virtuels et de criblage à haut débit pour identifier de nouveaux médicaments ciblant la protéase principale du virus Covid-19, baptisée Mpro. Pourquoi la nommer " M " ? Il faut se souvenir que l'enveloppe du virus à couronne est formée des protéines S (spike), M et M' (membranaires) et E (enveloppe)."Le Mpro est une enzyme clé du CoV, qui joue un rôle pivot dans la médiation de la réplication et de la transcription virales, ce qui en fait une cible médicamenteuse séduisante pour ce virus ", expliquent les chercheurs. "Nous avons identifié N3, un inhibiteur basé sur le mécanisme, en utilisant la conception de médicaments assistée par ordinateur. Nous avons ensuite déterminé la structure cristalline du virus Mpro Covid-19 mis en contact avec ce composé. Ensuite, grâce à une combinaison de criblage virtuel et à haut débit basé sur la structure, nous avons analysé plus de 10.000 composés, y compris des médicaments approuvés, des médicaments candidats dans les essais cliniques et d'autres composés pharmacologiquement actifs en tant qu'inhibiteurs de Mpro. Six de ces composés ont inhibé Mpro avec des valeurs IC50 allant de 0,67 à 21,4 μM. Ebselen a également montré une activité antivirale prometteuse dans les tests cellulaires. Nos résultats démontrent l'efficacité de cette stratégie de dépistage, qui peut conduire à la découverte rapide de pistes médicamenteuses à potentiel clinique en réponse à de nouvelles maladies infectieuses pour lesquelles aucun médicament ou vaccin spécifique n'est disponible".Sur base de tests in vitro sur des cellules infectées par le virus, les chercheurs ont ensuite réduit leur liste à deux composés, le ebselen et le N3. Le premier a l'avantage d'être un composé déjà utilisé dans de nombreux essais cliniques en court, et dont la sécurité a été validée.Conclusion ? " Nos données sur la structure cristalline et l'amarrage ont montré que les conducteurs de médicament identifiés peuvent se lier à la poche de liaison au substrat du virus Covid-19 Mpro. Cela soutient fortement notre hypothèse selon laquelle le développement d'un seul agent antiviral ciblant le Mpro pourrait fournir une première ligne de défense efficace contre toutes les maladies associées au CoV. Au cours des vingt dernières années, de nouveaux agents infectieux ont émergé pour provoquer des épidémies, telles que le SRAS et le MERS7. Le développement en temps opportun d'agents antiviraux efficaces à usage clinique est extrêmement difficile car les approches classiques de développement de médicaments prennent normalement des années d'investigations et coûtent des milliards de dollars. La réorientation des médicaments et des candidats-médicaments approuvés fournit une approche alternative pour identifier rapidement les pistes de médicaments potentiels pour gérer les infections virales émergentes rapidement. Le criblage phénotypique à base de cellules s'est avéré utile, mais la complexité de cette approche n'est pas facilement compatible avec les pipelines à haut débit, et elle ne peut pas identifier la cible moléculaire ou le mécanisme d'action. Dans cette étude, la convergence de la conception de médicaments ab initio basée sur la structure, du dépistage virtuel et du dépistage à haut débit s'est avérée être une stratégie efficace pour trouver des pistes antivirales contre le virus Covid-19. Les méthodes présentées ici peuvent grandement aider à la découverte rapide de pistes médicamenteuses ayant un potentiel clinique en réponse à de nouvelles maladies infectieuses émergentes qui manquent actuellement de médicaments et de vaccins spécifiques ". On ne peut mieux dire...Frédéric Soumoishttps://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y