Même en présence de symptômes, aucun traitement n'est nécessaire tant que cette indication reste absente: "Watch and wait". Mais veillez à bien en informer le patient.

La leucémie lymphoïde chronique (CLL)

Vient ensuite le trajet individuel, adapté en fonction des facteurs pronostiques et impliquant, le cas échéant, des traitements plus ciblés. Une prise en charge adaptée et ciblée donne actuellement de meilleurs résultats que la norme antérieure à base de chimio-immunothérapie classique: le panel de choix comprend les BTKi, BCL-2i, PI3Ki, anticorps monoclonaux anti-CD20... et leurs associations. Voici une petite sélection de publications et/ou présentations récentes.

Une prise en charge individualisée (1)

Le traitement ciblé peut démarrer par un inhibiteur de BTK: l'ibrutinib ou l'acalabrutinib de 2e génération (FDA) et, bientôt, le zanubrutinib (FDA/EMA? ). Tous ont une efficacité élevée, moyennant un ORR>90% en monothérapie ou en association avec un anti-CD20. La sélectivité et la toxicité diffèrent entre l'IBR et les BTKi plus récents, permettant de tenir compte des antécédents médicaux du patient, entre autres (lire plus loin). Le vénétoclax est un BCL-2i bien validé et administré en même temps que l'obinutuzumab, avec notamment une PFS à 5 ans de 63% (à titre de comparaison: 27% avec l'association chlorambucile-obinu). Il est aussi possible de recourir aux PI3Ki (FDA) dans la R/R CLL: l'idélalisib, le duvélisib et d'autres molécules plus récentes sont en cours d'étude clinique (copanlisib, zandélisib, parsaclisib). Parallèlement à l'archiconnu rituximab, un autre agent monoclonal anti-CD20, l'obinutuzumab (Gazyvaro®, s'est révélé au moins aussi précieux...

Mais alors, quels facteurs déterminent les choix thérapeutiques finaux? Cette liste est connue: le statut mutationnel IGHV, la mutation del(17p) et la mutation TP53. Quand une thérapie antérieure par BTKi a donné des résultats décevants, il est utile de dépister d'éventuelles mutations BTK et PLCG2. L'indice de comorbidité, l'évaluation du patient et, surtout, la vision du patient éclairé interviennent également! En l'absence de mutations del(17p)/TP53 et en 1re intention, le choix se porte si possible sur l'acalabrutinib +/- obinutuzumab, sur l'ibrutinib en monothérapie ou sur l'association vénétoclax-obinu.

Les mêmes choix pourraient bientôt être faits en présence de mutations avec le zanubrutinib. La chimio-immunothérapie (CIT) n'est pas une bonne option pour cette dernière classe. Le choix entre un BTKi et les BCL-2i dépend principalement de leur disponibilité et de leurs effets indésirables éventuels, de l'administration pratique et du choix du patient, car leur efficacité est comparable. Les inducteurs de CYP3A doivent toutefois être évités en association avec les BTKi (moins avec les BTKi plus récents). Dans la R/R CLL, la sélection du traitement dépend naturellement de l'historique (voir plus loin). Les PI3Ki peuvent être choisis, entre autres, pour les patients à haut risque lorsque les autres choix échouent ou ne peuvent pas être intégrés.

Traitements séquentiels pour la CLL (2)

Les recommandations 2021 de l'ESMO pour la CLL incluent les stades de CLL précoces ou avancés (1re intention) et les récidives symptomatiques de CLL, avec ou sans mutation TP53 ou del(17p), et une 1re rémission de courte durée vs de longue durée (>36mois). Les critères de choix d'un traitement séquentiel comprennent l'âge et la condition physique, la tolérance au traitement précédent, les facteurs génétiques, la limitation de la durée du traitement ou l'administration continue de celui-ci ainsi que la qualité et la durée de la rémission précédente.

Les principes incluent un renouvellement de traitement (p.ex. CIT-CIT), une modification de traitement (CIT-BTKi) ou les deux (BCL2i+CD20ab - BCL2i+BTKi). Le traitement d'une nouvelle poussée de CLL par les BTKi, PI3Ki et BCL2i, tous initialement développés pour un schéma continu, occasionne des récidives partiellement réfractaires via la sélection de mutations spécifiques des molécules. Limiter la durée de traitement peut réduire le risque de ce type de nouvelle poussée réfractaire. Un bel exemple: de tels schémas fixés de vénétoclax (en monothérapie ou en association) peuvent produire un ORR de 72% ou plus, avec une PFS médiane dépassant les 40mois (données des études GCLLSG/GAIA).

Par ailleurs, des jeux de données rétrospectives et/ou observationnelles révèlent d'autres résultats passionnants, résumés brièvement ci-après. Un relais au sein de la classe des BCRi a son utilité, p.ex. idélalisib-ibrutinib: ORR de 75% (3) ou, comme dans l'étude BRUIN: passage au pirtobrutinib, un inhibiteur de BTK non covalent (voir plus loin): ORR de 62% (4). Le relais d'un BTKi vers un BCL2i donne comparativement un ORR de 65% ou plus (p.ex. IBR+idélalisib - vénétoclax).

À l'inverse, on a décrit des ORR entre 47 et 100%! Les défis à relever pour générer des données séquentielles prospectives sont toutefois nombreux: nécessité d'une longue période d'observation, options multiples pour les associations et les séquences, diversité des fabricants/développeurs, mais aussi hétérogénéité de l'accès et du remboursement! La mise en place d'actions concertées de groupes coopératifs est dès lors indiquée. Chaque patient CLL mérite une séquence de traitement personnalisée afin d'allonger sa durée de vie et d'améliorer sa qualité de vie. Un bon mécanisme d'aide à la décision doit également prendre en considération les possibilités d'une durée de traitement limitée et les préférences du patient.

Limitée dans le temps, l'association vénétoclax-obinutuzumab (GV) +/- ibrutinib est supérieure à la CIT en traitement de 1re intention dans la CLL: la PFS en tant que co-critère d'évaluation principal dans l'étude de phase III GAIA/CLL13 (5)

Chez les patients atteints d'une CLL avancée en moins bonne condition physique, l'association GV induit une meilleure PFS que l'association chlorambucile+ G. Chez les patients en bonne condition physique, les études de phase II menées avec des trithérapies donnent des résultats prometteurs. L'étude GAIA/CLL13 compare la chimio-immunothérapie (FCR/BR) au RV et à l'association GV+/-I. Le co-critère d'évaluation principal de maladie minimale mesurable indétectable (uMRD) à 15 mois (analyse 2021) montre un avantage de GIV> GV> RV et > CIT (avec des résultats significativement meilleurs pour GIV et GV que pour la CIT). L'autre co-critère d'évaluation principal, la PFS, vient d'être déterminé: avec un suivi médian de 38,8 mois pour l'ensemble du groupe, la PFS à 3 ans s'élève à 75,5% pour la CIT (médiane: 52 mois), 80,8% pour RV (médiane: 52,3 mois), 87,7% pour GV (médiane non atteinte) et 90,5mois pour GIV (médiane non atteinte). La même PFS diffère notablement chez les patients de statut IGHV de type sauvage, par rapport aux IGHV mutés. Les graphiques de Foster pour GIV/CIT montrent un bénéfice significatif dans presque tous les groupes de risque définis. C'est également en grande partie le cas dans les graphiques pour GV/CIT. Le TTnextT illustre que la RFS après trois ans varie aussi: de 87,2% avec la CIT à 98,3% avec GIV.

Les seconds cancers primitifs sont plus fréquents avec la CIT qu'avec les autres associations, en particulier les tumeurs solides et les cancers de la peau de type non-mélanome. Conclusion: l'étude de phase III avec évaluation des traitements limités dans le temps de patients CLL en bonne condition physique a atteint les deux co-critères d'évaluation principaux pour GV et GIV, respectivement, par rapport à la CIT: uMRD à 15 mois et PFS. Cette dernière est meilleure pour les deux schémas à base de GV.

CLL/SLL: suivi à 3 ans de l'étude de cohorte de phase II CAPTIVATE "Fixed Duration" (FD), avec l'ibrutinib en association avec le vénétoclax en 1re ligne (6)

Avec une année de suivi supplémentaire depuis l'analyse principale (ASCO 2021) et une durée d'inclusion médiane de 39 mois, l'ORR s'est élevé à 96%. Il est resté constant chez les patients à haut risque porteurs de mutations del(17p)/TP53. Le critère d'évaluation principal de CR/CRi (CR, récupération médullaire incomplète) est monté jusqu'à 56-57%. Parmi les patients présentant une CR, 93% ont maintenu une durée de réponse >12mois après la fin de la phase de traitement. Parmi les patients ayant une MRD indétectable (cytométrie en flux à 8couleurs) dans le sang, 66 des 85 cas évaluables (78%) avaient toujours ce statut 3 mois après la fin du traitement! La PFS était de 88% et l'OS de 98% à 36 mois, avec des résultats comparables chez les porteurs à haut risque. L'association FD ibru+ ven donne une réponse profonde et durable persistante, accompagnée d'une PFS cliniquement significative, y compris chez les patients à risque. Le traitement était 100% per os, à prendre une fois par jour et sans chimiothérapie pour une CLL non traitée. Dans un certain nombre de cas, le traitement par ibru s'est encore avéré efficace lors d'une progression.

L'étude ASCEND et son suivi à 4 ans dans la R/R CLL (7)

Chez les patients atteints de R/R CLL, la PFS sous acalabrutinib reste maintenue, par rapport aux protocoles standard, après un suivi médian de 4 ans, et ce, indépendamment des facteurs de haut risque. Le HR de la PFS pour l'acala vs IdR/BR est de 0,28 (p<0,0001) et la PFS médiane n'est pas atteinte pour l'acala, alors qu'elle s'élève à 16,8 mois pour le comparateur. L'OS médiane n'est pas davantage atteinte dans les deux bras, et l'ORR est comparable. Les patients ont été moins nombreux à interrompre le traitement en raison d'effets indésirables avec l'acala, dont la tolérance était attendue et sans nouvelles alertes de sécurité. L'utilisation prolongée de l'acalabrutinib dans la R/R CLL est parfaitement défendable.

Réflexions sur l'implémentation de nouvelles données dans la CLL: le zilovertamab védotin (8,9)

Le zilovertamab est un anticorps anti-ROR1 qui se lie au domaine extracellulaire de ROR1 et qui inhibe la croissance tumorale dans les tumeurs lymphoïdes (MCL, CLL, MZL). ROR1 est un récepteur de type TK onco-embryonnaire fortement réexprimé dans ces tumeurs malignes, mais pas dans les tissus normaux. Une précédente analyse d'une étude de phase I/II menée avec l'association avec l'ibru, et de la partie randomisée de phaseII, a révélé une tolérance correcte associée à une toxicité prévisible. Dans la partie randomisée, 15 des 16 patients sous association et 7 des 7 patients sous ibru seul ont atteint un OR. Ni la DoR médiane ni l'OS médiane n'ont été atteintes dans aucun des deux bras. En revanche, le nouvel anticorps qu'est le zilovertamab a plutôt un meilleur impact en cas de MCL.

Le pirtobrutinib, un inhibiteur de BTK sélectif, (réversible) non covalent, chez des patients CLL déjà traités: update de l'étude de phase I/II BRUIN (10)

Les BTKi (irréversibles) covalents peuvent transformer la prise en charge de la CLL, mais de nombreux patients continueront malgré tout à nécessiter un traitement additionnel. Le pirtobrutinib est un BTKi très sélectif, (réversible) non covalent qui inhibe tant les BTK de type sauvage que les BTK avec mutation C481. BRUIN est une étude multicentrique de phase I/II menée avec le pirtobrutinib en monothérapie orale chez des patients atteints de lymphomesB avancés.

L'objectif primaire de la phase II était l'ORR ; les objectifs secondaires étaient la DoR, la PFS, l'OS, la sécurité et la tolérance, ainsi que la pharmacocinétique. 323 patients atteints d'un lymphomeB (170CLL/SLL, 61MCL, 26WM, 26DLBCL, 13MZL, 12FL, 9RT et 6 autres) ont été traités, répartis sur 7 niveaux de dose (de 25 à 300 mg par jour).

L'âge médian des 170 patients atteints de CLL/SLL était de 69 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3. La majorité des patients atteints de CLL/SLL avaient déjà reçu un BTKi (86%), un anticorps anti-CD20 (90%) ou une chimiothérapie (82%). Aucune DLT n'a été signalée et la dose maximale tolérée (MTD) n'a pas été atteinte (n=323)! L'effet indésirable de grade ≥ III le plus fréquent était une neutropénie (10%). Des hémorragies et une hypertension liées au traitement sont survenues chez 5 (2%) et 4 (1%) patients. 139 patients atteints de CLL/SLL étaient évaluables en termes d'efficacité, avec un suivi médian de 6mois. L'ORR était de 63% avec 69PR (50%), 19PR-L (14%), 45SD (32%) et 1PD (1%). 5 patients (4%) ont arrêté le traitement avant la 1re évaluation. Parmi les 121 patients traités préalablement par BTKi, l'ORR s'élevait à 62%. La réponse s'est approfondie au fil du temps, avec un ORR de 86% chez les patients suivis pendant un minimum de 10mois. L'ORR était comparable chez les patients qui avaient précédemment interrompu le traitement par BTKi pour cause de progression (67%), d'effets indésirables ou d'autres raisons (52%). Sur les 88 patients répondeurs, seuls 5 ont arrêté le traitement. Le répondeur enregistrant le plus long suivi a été traité pendant plus de 17 mois. Le pirtobrutinib démontre une efficacité prometteuse chez les patients CLL/SLL précédemment traités, y compris après plusieurs lignes de traitement, ainsi que chez les patients porteurs de mutations BTK C481. Le pirtobrutinib est bien toléré et démontre un vaste index thérapeutique.

Après plus de 5 ans de suivi, l'association IBR/rituximab (IR) garde l'avantage en termes d'OS dans la CLL: l'étude E1912 (11)

Cette analyse comprend les données de l'étude E1912 avec un suivi médian de 5,8 ans, soit 3 ans après le rapport initial. 529 patients atteints de CLL, jamais traités auparavant, ont été randomisés selon un rapport 2: 1 pour recevoir soit l'association IR (jusqu'à progression ou toxicité excessive), soit 6 cycles de FCR. Le critère d'évaluation principal était la PFS, l'OS étant l'un des autres critères. Au cours de ce long suivi, l'OS est restée légèrement accrue, l'OS à 5 ans s'élevant à 95% (IR) et 89% (FCR), HR 0,47. De même, la PFS est restée significativement plus longue après 5 ans: 78% sous IR et 51% après FCR, HR 0,37 (p<0,0001). Ce bénéfice à 5 ans, net et significatif, était également valable en cas de mutation IGHV (respectivement 83% vs 68%) et sans mutation (75% vs 33%).

Le traitement par ibru a été arrêté pour cause de progression ou de décès chez 10,5% des patients et pour cause d'effets indésirables ou de complications (21,9%). Les effets indésirables ≥ grade III ont été moins fréquents dans le groupe IR que dans le groupe FCR. Les investigateurs ont constaté des SPM chez 15,6% et 10,8% - respectivement - des patients.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (ALL)

Il reste compliqué de contenir une ALL, et ce, pour plusieurs raisons. Les différentes cellules souches leucémiques avec leurs phéno- et génotypes, le lien avec la catégorie d'âge des (petits) patients, l'envahissement des leptoméninges ou de l'appareil génital...: les variables à prendre en compte sont légion. Une guérison définitive ou une DFS de longue durée est possible, avec ou sans SCT, grâce à des protocoles de traitement bien validés et adaptés au risque! La présence du chromosome Philadelphie (Ph-pos) est un élément supplémentaire essentiel dans l'orientation de la décision grâce aux TKI per os disponibles, connus dans la prise en charge de la CML. Ce qui suit illustre la diversité si caractéristique des patients atteints d'ALL.

Une caractérisation pan-génomique très étendue révèle des nouveaux sous-types et des mécanismes additionnels de dérégulation oncogène dans la T-ALL chez l'enfant (12)

La T-ALL touche environ 15% de tous les petits patients chez qui une ALL est nouvellement diagnostiquée, et ce, dans divers clusters immunophénotypiques connus: Pro-T/Immature/Cortical-T/Mature-T vs Early T-cell Precursor (ETP). Malheureusement, 20% d'entre eux récidivent ou présentent des variantes réfractaires de la maladie. Les facteurs de pronostic indépendants de la MRD étaient jusqu'ici relativement peu évidents. Les précédentes études sur ces formes d'ALL agressives étaient limitées en termes de nombre de patients, excluaient la maladie réfractaire et visaient surtout à contrôler les régions codantes du génome.

Il a été démontré que bon nombre de "drivers" de T-ALL sont présents dans des régions non codantes du génome, ce qui rend le WGS désormais nécessaire. Bon nombre de mécanismes d'activation de l'oncogène restaient également méconnus. La classification T-ALL pouvait donc encore être améliorée par une évaluation approfondie de toutes ces altérations, de tous ces sous-types et de leurs immunophénotypes. À cet effet, 1313 cas extraits de l'étude COG AALL0434 (âge médian: 9 ans) ont été soumis à la fois à un WGS, un WES et un séquençage d'ARN, avec corrélation par rapport à leurs données cliniques.

L'étude combinée a permis d'identifier les "drivers" chez 94% des jeunes patients et des anomalies dans le génome non codant dans 60% des cas. Les auteurs ont pu distinguer 16 sous-types de T-ALL, dont 4 n'avaient jamais été décrits auparavant. Ils ont par ailleurs subdivisé les sous-types connus en plus petits sous-groupes, p.ex. selon certaines variations structurelles spécifiques (SV) et variations de type "copy number" (CNV), ayant entre autres un effet significatif sur l'OS. Les "drivers" d'importants sous-types ont des mécanismes d'activation différents: outre les réarrangements et fusions de TCR bien connus, des aberrations non codantes se produisent, comme par "hijacking", amplification ou mutation d'activateurs, ou comme par délétions des régions régulatrices. Le statut de différenciation des T-ALL se révèle clairement lié à ces sous-types, p.ex. entre le statut ETP et le mécanisme "driver" sous-jacent. Cette analyse à grande échelle a permis de cartographier la gamme des T-ALL avec une résolution bien plus élevée.

Le tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et AYA atteints de R/R B-ALL: l'analyse finale de l'étude ELIANA (13)

Il est question d'une thérapie par cellules CAR-T autologues ciblant l'antigène CD19, qui a une CR élevée (>80%) dans la R/R B-ALL dans ces deux populations et une RFS à 24 mois de 82% dans le groupe des répondeurs (2018). Voici un résumé de l'analyse finale (d'efficacité et de sécurité) chez des patients jusqu'à près de 6 ans après l'infusion des cellules. ELIANA était une étude de phase II, ouverte, multicentrique et globale, avec une injection unique de cellules CAR-T. Les 97 patients avaient tous déjà été traités (avec une médiane de 3 thérapies) et 61% d'entre eux avaient préalablement subi une SCT. L'ORR ou la CRi était de 82%, avec une RFS à 5 ans de 49% dans ce groupe ; la durée médiane de la RFS n'a pas été atteinte. Dans la population totale, l'OS et l'EFS se sont élevées à 42%. Aucune différence significative (selon tous les critères d'évaluation) n'a été constatée entre le groupe pédiatrique et le groupe AYA. Les investigateurs n'ont pas davantage relevé d'effets indésirables neufs ou inattendus durant ce long suivi. Le tisagenlecleucel conforte donc sa place d'option potentiellement curative en cas de R/R B-ALL dans toutes ces catégories d'âge.

Programme national de PEG-asparaginase modifiée pour les adultes atteints d'ALL/LL Ph-négative: résultats finaux de l'étude Gimema LAL 1913 (14)

La PEG-asp, un élément essentiel de la prise en charge de référence de l'ALL Ph-négative en pédiatrie, a été intégrée dans un programme national pour le traitement d'adultes (âgés de 18 à 65 ans). L'étude LAL 1913 se concentre (selon un plan de phaseII) sur l'applicabilité et l'efficacité de la PEG-asp dans le cadre du traitement d'induction et de consolidation faisant office de référence nationale avec stratification du risque chez des patients adultes atteints d'ALL et adapté par l'inclusion de la PEG-asp (avec réduction de dose chez les patients de plus de 55 ans). Les patients répondeurs ont été stratifiés en fonction d'une SCT ou d'un traitement de fond, avec un modèle adapté au risque (nombre de WBC, immunophénotype, génétique et niveau de MRD post-rémission). Les porteurs à haut risque devenaient candidats à la SCT. L'étude a inclus 203 patients.

La CR s'est montée à 91%, avec un RR et un non-R de mortalité à 3 ans de 24,2% et 12,6%, respectivement. Après 3 ans, l'OS, l'EFS et la DFS s'élevaient respectivement à 66,7, 57 et 63,3%. La dose de PEG-asp a été réduite ou son administration a été différée chez les porteurs à haut risque (insuffisance hépatique, obésité...) et en cas de toxicité. Cette dernière a été principalement décrite durant le 1er cycle (3décès -1,4%), mais rarement par la suite. Ce schéma à base de PEG-asp a pu être appliqué de manière sûre chez la majorité des patients, avec un bon résultat à la clé. Le résultat est favorable, à coup sûr avant l'âge de 55 ans et surtout dans la catégorie d'âge des 18-40 ans ou chez les patients qui obtenaient une réponse MRD, quel que soit leur âge. Pendant ce programme, un algorithme de minimisation du risque de toxicité a également été développé sur base de l'âge, de l'IMC, de l'hépatostéatose et d'effets indésirables sélectionnés après la 1reou la précédente exposition au médicament, en vue d'une application dans les prochaines études.

Ponatinib et blinatumomab pour les patients d'atteints d'ALL Ph-pos: résultats actuels d'une étude de phaseII (15 )

Cette association peut potentiellement conduire à une forte amélioration de l'effet du traitement dans l'ALL Ph-pos (au moment du diagnostic ou en cas de R/R) ou dans la CML-LBP. Dans une étude de phase II, 75 patients ont reçu jusqu'à 5 perfusions continues de blinatumomab associées au ponatinib per os, le tout suivi d'un traitement de fond par ponatinib pendant 5 ans. Chez les patients ND, la CR/CRi s'est élevée à 96%. Sur les 33 patients, 28 ont obtenu une CMR et 73% sont devenus MRD-négatifs d'après un test de NGS. Dans le groupe R/R, la CR/CRi a été atteinte par 92% des patients et la CMR, par 79%. Le suivi médian est aujourd'hui de 11 mois. L'EFS à 2 ans et l'OS en cas de ND sont de 93%. Dans la cohorte R/R, cette EFS à 2 ans se monte à 42% tandis que l'OS est de 61%. Dans la petite population atteinte de CML-LBP (6 patients), ces chiffres étaient respectivement de 33% et 60%. Les tolérances étaient généralement bonnes et la plus grande toxicité n'a atteint qu'un grade I ou II, conformément aux profils connus de chacune de ces molécules. Ce schéma sans chimio impliquant l'administration simultanée de ponatinib et de blinatumomab est sûr et efficace chez les patients atteints d'ALL Ph-pos. Dans le groupe ND, il permet même éventuellement de supprimer une SCT en cas de CR1!

1. D'après W.G.Wierda, CCO et NCCN 2022

2. Educational session EHA22- O. Al-Sawaf.

3. Mato, Ann. Oncol. 2017.

4. Mato, Lancet 2021.

5. B. Eichhorst et al. EHA22.

6. C. Moreno et al. EHA22.

7. Jurczak et al. ASCO 22.

8. B. Kahl, A. Mato, ASCO 22-CCO.

9. M. Wang et al. NEJM 2021.

10. A. Mato et al. EHA22, NEJM2022.

11. T. Shanafelt et al, Blood 2022.

12. P. Pölönen et al. Presidential symposium, EHA22.

13. S. Rives et al. Oral presentation, EHA22.

14. R. Bassan et al. Oral presentation, EHA22.

15. N. Short et al. Oral presentation, EHA22.

Même en présence de symptômes, aucun traitement n'est nécessaire tant que cette indication reste absente: "Watch and wait". Mais veillez à bien en informer le patient. Vient ensuite le trajet individuel, adapté en fonction des facteurs pronostiques et impliquant, le cas échéant, des traitements plus ciblés. Une prise en charge adaptée et ciblée donne actuellement de meilleurs résultats que la norme antérieure à base de chimio-immunothérapie classique: le panel de choix comprend les BTKi, BCL-2i, PI3Ki, anticorps monoclonaux anti-CD20... et leurs associations. Voici une petite sélection de publications et/ou présentations récentes. Une prise en charge individualisée (1) Le traitement ciblé peut démarrer par un inhibiteur de BTK: l'ibrutinib ou l'acalabrutinib de 2e génération (FDA) et, bientôt, le zanubrutinib (FDA/EMA? ). Tous ont une efficacité élevée, moyennant un ORR>90% en monothérapie ou en association avec un anti-CD20. La sélectivité et la toxicité diffèrent entre l'IBR et les BTKi plus récents, permettant de tenir compte des antécédents médicaux du patient, entre autres (lire plus loin). Le vénétoclax est un BCL-2i bien validé et administré en même temps que l'obinutuzumab, avec notamment une PFS à 5 ans de 63% (à titre de comparaison: 27% avec l'association chlorambucile-obinu). Il est aussi possible de recourir aux PI3Ki (FDA) dans la R/R CLL: l'idélalisib, le duvélisib et d'autres molécules plus récentes sont en cours d'étude clinique (copanlisib, zandélisib, parsaclisib). Parallèlement à l'archiconnu rituximab, un autre agent monoclonal anti-CD20, l'obinutuzumab (Gazyvaro®, s'est révélé au moins aussi précieux... Mais alors, quels facteurs déterminent les choix thérapeutiques finaux? Cette liste est connue: le statut mutationnel IGHV, la mutation del(17p) et la mutation TP53. Quand une thérapie antérieure par BTKi a donné des résultats décevants, il est utile de dépister d'éventuelles mutations BTK et PLCG2. L'indice de comorbidité, l'évaluation du patient et, surtout, la vision du patient éclairé interviennent également! En l'absence de mutations del(17p)/TP53 et en 1re intention, le choix se porte si possible sur l'acalabrutinib +/- obinutuzumab, sur l'ibrutinib en monothérapie ou sur l'association vénétoclax-obinu. Les mêmes choix pourraient bientôt être faits en présence de mutations avec le zanubrutinib. La chimio-immunothérapie (CIT) n'est pas une bonne option pour cette dernière classe. Le choix entre un BTKi et les BCL-2i dépend principalement de leur disponibilité et de leurs effets indésirables éventuels, de l'administration pratique et du choix du patient, car leur efficacité est comparable. Les inducteurs de CYP3A doivent toutefois être évités en association avec les BTKi (moins avec les BTKi plus récents). Dans la R/R CLL, la sélection du traitement dépend naturellement de l'historique (voir plus loin). Les PI3Ki peuvent être choisis, entre autres, pour les patients à haut risque lorsque les autres choix échouent ou ne peuvent pas être intégrés. Traitements séquentiels pour la CLL (2) Les recommandations 2021 de l'ESMO pour la CLL incluent les stades de CLL précoces ou avancés (1re intention) et les récidives symptomatiques de CLL, avec ou sans mutation TP53 ou del(17p), et une 1re rémission de courte durée vs de longue durée (>36mois). Les critères de choix d'un traitement séquentiel comprennent l'âge et la condition physique, la tolérance au traitement précédent, les facteurs génétiques, la limitation de la durée du traitement ou l'administration continue de celui-ci ainsi que la qualité et la durée de la rémission précédente. Les principes incluent un renouvellement de traitement (p.ex. CIT-CIT), une modification de traitement (CIT-BTKi) ou les deux (BCL2i+CD20ab - BCL2i+BTKi). Le traitement d'une nouvelle poussée de CLL par les BTKi, PI3Ki et BCL2i, tous initialement développés pour un schéma continu, occasionne des récidives partiellement réfractaires via la sélection de mutations spécifiques des molécules. Limiter la durée de traitement peut réduire le risque de ce type de nouvelle poussée réfractaire. Un bel exemple: de tels schémas fixés de vénétoclax (en monothérapie ou en association) peuvent produire un ORR de 72% ou plus, avec une PFS médiane dépassant les 40mois (données des études GCLLSG/GAIA). Par ailleurs, des jeux de données rétrospectives et/ou observationnelles révèlent d'autres résultats passionnants, résumés brièvement ci-après. Un relais au sein de la classe des BCRi a son utilité, p.ex. idélalisib-ibrutinib: ORR de 75% (3) ou, comme dans l'étude BRUIN: passage au pirtobrutinib, un inhibiteur de BTK non covalent (voir plus loin): ORR de 62% (4). Le relais d'un BTKi vers un BCL2i donne comparativement un ORR de 65% ou plus (p.ex. IBR+idélalisib - vénétoclax).À l'inverse, on a décrit des ORR entre 47 et 100%! Les défis à relever pour générer des données séquentielles prospectives sont toutefois nombreux: nécessité d'une longue période d'observation, options multiples pour les associations et les séquences, diversité des fabricants/développeurs, mais aussi hétérogénéité de l'accès et du remboursement! La mise en place d'actions concertées de groupes coopératifs est dès lors indiquée. Chaque patient CLL mérite une séquence de traitement personnalisée afin d'allonger sa durée de vie et d'améliorer sa qualité de vie. Un bon mécanisme d'aide à la décision doit également prendre en considération les possibilités d'une durée de traitement limitée et les préférences du patient. Limitée dans le temps, l'association vénétoclax-obinutuzumab (GV) +/- ibrutinib est supérieure à la CIT en traitement de 1re intention dans la CLL: la PFS en tant que co-critère d'évaluation principal dans l'étude de phase III GAIA/CLL13 (5) Chez les patients atteints d'une CLL avancée en moins bonne condition physique, l'association GV induit une meilleure PFS que l'association chlorambucile+ G. Chez les patients en bonne condition physique, les études de phase II menées avec des trithérapies donnent des résultats prometteurs. L'étude GAIA/CLL13 compare la chimio-immunothérapie (FCR/BR) au RV et à l'association GV+/-I. Le co-critère d'évaluation principal de maladie minimale mesurable indétectable (uMRD) à 15 mois (analyse 2021) montre un avantage de GIV> GV> RV et > CIT (avec des résultats significativement meilleurs pour GIV et GV que pour la CIT). L'autre co-critère d'évaluation principal, la PFS, vient d'être déterminé: avec un suivi médian de 38,8 mois pour l'ensemble du groupe, la PFS à 3 ans s'élève à 75,5% pour la CIT (médiane: 52 mois), 80,8% pour RV (médiane: 52,3 mois), 87,7% pour GV (médiane non atteinte) et 90,5mois pour GIV (médiane non atteinte). La même PFS diffère notablement chez les patients de statut IGHV de type sauvage, par rapport aux IGHV mutés. Les graphiques de Foster pour GIV/CIT montrent un bénéfice significatif dans presque tous les groupes de risque définis. C'est également en grande partie le cas dans les graphiques pour GV/CIT. Le TTnextT illustre que la RFS après trois ans varie aussi: de 87,2% avec la CIT à 98,3% avec GIV. Les seconds cancers primitifs sont plus fréquents avec la CIT qu'avec les autres associations, en particulier les tumeurs solides et les cancers de la peau de type non-mélanome. Conclusion: l'étude de phase III avec évaluation des traitements limités dans le temps de patients CLL en bonne condition physique a atteint les deux co-critères d'évaluation principaux pour GV et GIV, respectivement, par rapport à la CIT: uMRD à 15 mois et PFS. Cette dernière est meilleure pour les deux schémas à base de GV. CLL/SLL: suivi à 3 ans de l'étude de cohorte de phase II CAPTIVATE "Fixed Duration" (FD), avec l'ibrutinib en association avec le vénétoclax en 1re ligne (6) Avec une année de suivi supplémentaire depuis l'analyse principale (ASCO 2021) et une durée d'inclusion médiane de 39 mois, l'ORR s'est élevé à 96%. Il est resté constant chez les patients à haut risque porteurs de mutations del(17p)/TP53. Le critère d'évaluation principal de CR/CRi (CR, récupération médullaire incomplète) est monté jusqu'à 56-57%. Parmi les patients présentant une CR, 93% ont maintenu une durée de réponse >12mois après la fin de la phase de traitement. Parmi les patients ayant une MRD indétectable (cytométrie en flux à 8couleurs) dans le sang, 66 des 85 cas évaluables (78%) avaient toujours ce statut 3 mois après la fin du traitement! La PFS était de 88% et l'OS de 98% à 36 mois, avec des résultats comparables chez les porteurs à haut risque. L'association FD ibru+ ven donne une réponse profonde et durable persistante, accompagnée d'une PFS cliniquement significative, y compris chez les patients à risque. Le traitement était 100% per os, à prendre une fois par jour et sans chimiothérapie pour une CLL non traitée. Dans un certain nombre de cas, le traitement par ibru s'est encore avéré efficace lors d'une progression. L'étude ASCEND et son suivi à 4 ans dans la R/R CLL (7) Chez les patients atteints de R/R CLL, la PFS sous acalabrutinib reste maintenue, par rapport aux protocoles standard, après un suivi médian de 4 ans, et ce, indépendamment des facteurs de haut risque. Le HR de la PFS pour l'acala vs IdR/BR est de 0,28 (p<0,0001) et la PFS médiane n'est pas atteinte pour l'acala, alors qu'elle s'élève à 16,8 mois pour le comparateur. L'OS médiane n'est pas davantage atteinte dans les deux bras, et l'ORR est comparable. Les patients ont été moins nombreux à interrompre le traitement en raison d'effets indésirables avec l'acala, dont la tolérance était attendue et sans nouvelles alertes de sécurité. L'utilisation prolongée de l'acalabrutinib dans la R/R CLL est parfaitement défendable. Réflexions sur l'implémentation de nouvelles données dans la CLL: le zilovertamab védotin (8,9) Le zilovertamab est un anticorps anti-ROR1 qui se lie au domaine extracellulaire de ROR1 et qui inhibe la croissance tumorale dans les tumeurs lymphoïdes (MCL, CLL, MZL). ROR1 est un récepteur de type TK onco-embryonnaire fortement réexprimé dans ces tumeurs malignes, mais pas dans les tissus normaux. Une précédente analyse d'une étude de phase I/II menée avec l'association avec l'ibru, et de la partie randomisée de phaseII, a révélé une tolérance correcte associée à une toxicité prévisible. Dans la partie randomisée, 15 des 16 patients sous association et 7 des 7 patients sous ibru seul ont atteint un OR. Ni la DoR médiane ni l'OS médiane n'ont été atteintes dans aucun des deux bras. En revanche, le nouvel anticorps qu'est le zilovertamab a plutôt un meilleur impact en cas de MCL. Le pirtobrutinib, un inhibiteur de BTK sélectif, (réversible) non covalent, chez des patients CLL déjà traités: update de l'étude de phase I/II BRUIN (10) Les BTKi (irréversibles) covalents peuvent transformer la prise en charge de la CLL, mais de nombreux patients continueront malgré tout à nécessiter un traitement additionnel. Le pirtobrutinib est un BTKi très sélectif, (réversible) non covalent qui inhibe tant les BTK de type sauvage que les BTK avec mutation C481. BRUIN est une étude multicentrique de phase I/II menée avec le pirtobrutinib en monothérapie orale chez des patients atteints de lymphomesB avancés. L'objectif primaire de la phase II était l'ORR ; les objectifs secondaires étaient la DoR, la PFS, l'OS, la sécurité et la tolérance, ainsi que la pharmacocinétique. 323 patients atteints d'un lymphomeB (170CLL/SLL, 61MCL, 26WM, 26DLBCL, 13MZL, 12FL, 9RT et 6 autres) ont été traités, répartis sur 7 niveaux de dose (de 25 à 300 mg par jour). L'âge médian des 170 patients atteints de CLL/SLL était de 69 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3. La majorité des patients atteints de CLL/SLL avaient déjà reçu un BTKi (86%), un anticorps anti-CD20 (90%) ou une chimiothérapie (82%). Aucune DLT n'a été signalée et la dose maximale tolérée (MTD) n'a pas été atteinte (n=323)! L'effet indésirable de grade ≥ III le plus fréquent était une neutropénie (10%). Des hémorragies et une hypertension liées au traitement sont survenues chez 5 (2%) et 4 (1%) patients. 139 patients atteints de CLL/SLL étaient évaluables en termes d'efficacité, avec un suivi médian de 6mois. L'ORR était de 63% avec 69PR (50%), 19PR-L (14%), 45SD (32%) et 1PD (1%). 5 patients (4%) ont arrêté le traitement avant la 1re évaluation. Parmi les 121 patients traités préalablement par BTKi, l'ORR s'élevait à 62%. La réponse s'est approfondie au fil du temps, avec un ORR de 86% chez les patients suivis pendant un minimum de 10mois. L'ORR était comparable chez les patients qui avaient précédemment interrompu le traitement par BTKi pour cause de progression (67%), d'effets indésirables ou d'autres raisons (52%). Sur les 88 patients répondeurs, seuls 5 ont arrêté le traitement. Le répondeur enregistrant le plus long suivi a été traité pendant plus de 17 mois. Le pirtobrutinib démontre une efficacité prometteuse chez les patients CLL/SLL précédemment traités, y compris après plusieurs lignes de traitement, ainsi que chez les patients porteurs de mutations BTK C481. Le pirtobrutinib est bien toléré et démontre un vaste index thérapeutique. Après plus de 5 ans de suivi, l'association IBR/rituximab (IR) garde l'avantage en termes d'OS dans la CLL: l'étude E1912 (11) Cette analyse comprend les données de l'étude E1912 avec un suivi médian de 5,8 ans, soit 3 ans après le rapport initial. 529 patients atteints de CLL, jamais traités auparavant, ont été randomisés selon un rapport 2: 1 pour recevoir soit l'association IR (jusqu'à progression ou toxicité excessive), soit 6 cycles de FCR. Le critère d'évaluation principal était la PFS, l'OS étant l'un des autres critères. Au cours de ce long suivi, l'OS est restée légèrement accrue, l'OS à 5 ans s'élevant à 95% (IR) et 89% (FCR), HR 0,47. De même, la PFS est restée significativement plus longue après 5 ans: 78% sous IR et 51% après FCR, HR 0,37 (p<0,0001). Ce bénéfice à 5 ans, net et significatif, était également valable en cas de mutation IGHV (respectivement 83% vs 68%) et sans mutation (75% vs 33%).Le traitement par ibru a été arrêté pour cause de progression ou de décès chez 10,5% des patients et pour cause d'effets indésirables ou de complications (21,9%). Les effets indésirables ≥ grade III ont été moins fréquents dans le groupe IR que dans le groupe FCR. Les investigateurs ont constaté des SPM chez 15,6% et 10,8% - respectivement - des patients. Il reste compliqué de contenir une ALL, et ce, pour plusieurs raisons. Les différentes cellules souches leucémiques avec leurs phéno- et génotypes, le lien avec la catégorie d'âge des (petits) patients, l'envahissement des leptoméninges ou de l'appareil génital...: les variables à prendre en compte sont légion. Une guérison définitive ou une DFS de longue durée est possible, avec ou sans SCT, grâce à des protocoles de traitement bien validés et adaptés au risque! La présence du chromosome Philadelphie (Ph-pos) est un élément supplémentaire essentiel dans l'orientation de la décision grâce aux TKI per os disponibles, connus dans la prise en charge de la CML. Ce qui suit illustre la diversité si caractéristique des patients atteints d'ALL. Une caractérisation pan-génomique très étendue révèle des nouveaux sous-types et des mécanismes additionnels de dérégulation oncogène dans la T-ALL chez l'enfant (12) La T-ALL touche environ 15% de tous les petits patients chez qui une ALL est nouvellement diagnostiquée, et ce, dans divers clusters immunophénotypiques connus: Pro-T/Immature/Cortical-T/Mature-T vs Early T-cell Precursor (ETP). Malheureusement, 20% d'entre eux récidivent ou présentent des variantes réfractaires de la maladie. Les facteurs de pronostic indépendants de la MRD étaient jusqu'ici relativement peu évidents. Les précédentes études sur ces formes d'ALL agressives étaient limitées en termes de nombre de patients, excluaient la maladie réfractaire et visaient surtout à contrôler les régions codantes du génome. Il a été démontré que bon nombre de "drivers" de T-ALL sont présents dans des régions non codantes du génome, ce qui rend le WGS désormais nécessaire. Bon nombre de mécanismes d'activation de l'oncogène restaient également méconnus. La classification T-ALL pouvait donc encore être améliorée par une évaluation approfondie de toutes ces altérations, de tous ces sous-types et de leurs immunophénotypes. À cet effet, 1313 cas extraits de l'étude COG AALL0434 (âge médian: 9 ans) ont été soumis à la fois à un WGS, un WES et un séquençage d'ARN, avec corrélation par rapport à leurs données cliniques. L'étude combinée a permis d'identifier les "drivers" chez 94% des jeunes patients et des anomalies dans le génome non codant dans 60% des cas. Les auteurs ont pu distinguer 16 sous-types de T-ALL, dont 4 n'avaient jamais été décrits auparavant. Ils ont par ailleurs subdivisé les sous-types connus en plus petits sous-groupes, p.ex. selon certaines variations structurelles spécifiques (SV) et variations de type "copy number" (CNV), ayant entre autres un effet significatif sur l'OS. Les "drivers" d'importants sous-types ont des mécanismes d'activation différents: outre les réarrangements et fusions de TCR bien connus, des aberrations non codantes se produisent, comme par "hijacking", amplification ou mutation d'activateurs, ou comme par délétions des régions régulatrices. Le statut de différenciation des T-ALL se révèle clairement lié à ces sous-types, p.ex. entre le statut ETP et le mécanisme "driver" sous-jacent. Cette analyse à grande échelle a permis de cartographier la gamme des T-ALL avec une résolution bien plus élevée. Le tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et AYA atteints de R/R B-ALL: l'analyse finale de l'étude ELIANA (13) Il est question d'une thérapie par cellules CAR-T autologues ciblant l'antigène CD19, qui a une CR élevée (>80%) dans la R/R B-ALL dans ces deux populations et une RFS à 24 mois de 82% dans le groupe des répondeurs (2018). Voici un résumé de l'analyse finale (d'efficacité et de sécurité) chez des patients jusqu'à près de 6 ans après l'infusion des cellules. ELIANA était une étude de phase II, ouverte, multicentrique et globale, avec une injection unique de cellules CAR-T. Les 97 patients avaient tous déjà été traités (avec une médiane de 3 thérapies) et 61% d'entre eux avaient préalablement subi une SCT. L'ORR ou la CRi était de 82%, avec une RFS à 5 ans de 49% dans ce groupe ; la durée médiane de la RFS n'a pas été atteinte. Dans la population totale, l'OS et l'EFS se sont élevées à 42%. Aucune différence significative (selon tous les critères d'évaluation) n'a été constatée entre le groupe pédiatrique et le groupe AYA. Les investigateurs n'ont pas davantage relevé d'effets indésirables neufs ou inattendus durant ce long suivi. Le tisagenlecleucel conforte donc sa place d'option potentiellement curative en cas de R/R B-ALL dans toutes ces catégories d'âge. Programme national de PEG-asparaginase modifiée pour les adultes atteints d'ALL/LL Ph-négative: résultats finaux de l'étude Gimema LAL 1913 (14) La PEG-asp, un élément essentiel de la prise en charge de référence de l'ALL Ph-négative en pédiatrie, a été intégrée dans un programme national pour le traitement d'adultes (âgés de 18 à 65 ans). L'étude LAL 1913 se concentre (selon un plan de phaseII) sur l'applicabilité et l'efficacité de la PEG-asp dans le cadre du traitement d'induction et de consolidation faisant office de référence nationale avec stratification du risque chez des patients adultes atteints d'ALL et adapté par l'inclusion de la PEG-asp (avec réduction de dose chez les patients de plus de 55 ans). Les patients répondeurs ont été stratifiés en fonction d'une SCT ou d'un traitement de fond, avec un modèle adapté au risque (nombre de WBC, immunophénotype, génétique et niveau de MRD post-rémission). Les porteurs à haut risque devenaient candidats à la SCT. L'étude a inclus 203 patients. La CR s'est montée à 91%, avec un RR et un non-R de mortalité à 3 ans de 24,2% et 12,6%, respectivement. Après 3 ans, l'OS, l'EFS et la DFS s'élevaient respectivement à 66,7, 57 et 63,3%. La dose de PEG-asp a été réduite ou son administration a été différée chez les porteurs à haut risque (insuffisance hépatique, obésité...) et en cas de toxicité. Cette dernière a été principalement décrite durant le 1er cycle (3décès -1,4%), mais rarement par la suite. Ce schéma à base de PEG-asp a pu être appliqué de manière sûre chez la majorité des patients, avec un bon résultat à la clé. Le résultat est favorable, à coup sûr avant l'âge de 55 ans et surtout dans la catégorie d'âge des 18-40 ans ou chez les patients qui obtenaient une réponse MRD, quel que soit leur âge. Pendant ce programme, un algorithme de minimisation du risque de toxicité a également été développé sur base de l'âge, de l'IMC, de l'hépatostéatose et d'effets indésirables sélectionnés après la 1reou la précédente exposition au médicament, en vue d'une application dans les prochaines études. Ponatinib et blinatumomab pour les patients d'atteints d'ALL Ph-pos: résultats actuels d'une étude de phaseII (15 )Cette association peut potentiellement conduire à une forte amélioration de l'effet du traitement dans l'ALL Ph-pos (au moment du diagnostic ou en cas de R/R) ou dans la CML-LBP. Dans une étude de phase II, 75 patients ont reçu jusqu'à 5 perfusions continues de blinatumomab associées au ponatinib per os, le tout suivi d'un traitement de fond par ponatinib pendant 5 ans. Chez les patients ND, la CR/CRi s'est élevée à 96%. Sur les 33 patients, 28 ont obtenu une CMR et 73% sont devenus MRD-négatifs d'après un test de NGS. Dans le groupe R/R, la CR/CRi a été atteinte par 92% des patients et la CMR, par 79%. Le suivi médian est aujourd'hui de 11 mois. L'EFS à 2 ans et l'OS en cas de ND sont de 93%. Dans la cohorte R/R, cette EFS à 2 ans se monte à 42% tandis que l'OS est de 61%. Dans la petite population atteinte de CML-LBP (6 patients), ces chiffres étaient respectivement de 33% et 60%. Les tolérances étaient généralement bonnes et la plus grande toxicité n'a atteint qu'un grade I ou II, conformément aux profils connus de chacune de ces molécules. Ce schéma sans chimio impliquant l'administration simultanée de ponatinib et de blinatumomab est sûr et efficace chez les patients atteints d'ALL Ph-pos. Dans le groupe ND, il permet même éventuellement de supprimer une SCT en cas de CR1!