Une voie nouvelle pour traiter les métastases

La biologiste viennoise Denise Barlow définit plaisamment l'épigénétique comme "l'ensemble de toutes les choses fantastiques et merveilleuses qui ne peuvent être expliquées par la génétique", évoquant ainsi un territoire aux frontières encore incertaines. Plus concrètement, l'épigénétique englobe des phénomènes transmissibles d'une cellule à une autre et d'un individu à sa descendance, sans modification de la séquence d'ADN. Ces phénomènes peuvent influencer l'expression des gènes, en les activant ou en les réduisant au silence. On le sait, l'ADN est formé de séquences de nucléotides bâties à partir de quatre bases azotées: adénine (A), thymine (T), cytosine (C) et guanine (G). Avec l'épigénétique, on peut considérer qu'aux quatre lettres constitutives de l'alphabet de la vie s'en ajoutent d'autres qui recouvrent des phénomènes tels que la méthylation de l'ADN (fixation de petits groupements chimiques dits "méthyles" en un endroit stratégique d'un gène, son promoteur), l'hydroxyméthylation de l'ADN, au cours de laquelle un groupement "hydroxyle" s'attache à de l'ADN méthylé, ou encore l'acétylation des histones qui, via certaines enzymes (notamment les désacétylases - HDAC - et les méthyltransférases d'histones - KMT), concourent, à la compaction ou à l'ouverture de la chromatine. Au lieu de parler de lettres additionnelles, on devrait plutôt parler de cédilles qui, placées sous une lettre de l'alphabet, en change la prononciation. La méthylation de l'ADN, par exemple, repose sur l'ajout d'une "cédille" baptisée 5mC à l'une des quatre lettres. La cytosine est alors méthylée en 5-methylcytosine, d'où 5mC. Ce phénomène n'est pas anodin dans la mesure où les gènes non méthylés sont "allumés", fonctionnels, alors que l'expression des gènes méthylés est réprimée. Il y a plusieurs années déjà, les recherches du Pr François Fuks, directeur du Laboratoire d'épigénétique du cancer et de l'ULB Cancer Research Center (U-CRC), ont démontré que la méthylation de l'ADN opère "main dans la main" avec les machineries régulant la structure de la chromatine. Autrement dit, il n'existe pas un, mais deux verrous épigénétiques pour réduire des gènes au silence. Plusieurs études ont mis en évidence que des altérations relatives à la méthylation de l'ADN sont présentes dans la majorité des cancers. À la charnière des années 80 et 90, les chercheurs américains Stephen Baylin et Peter Jones ont montré que des gènes suppresseurs de tumeurs sont anormalement réprimés à la suite d'un excès de méthylation. Aussi ne peuvent-ils plus remplir leur mission. Dès 2004, la Food and Drug Administration (FDA), aux États-Unis, a approuvé des inhibiteurs de méthyltransférases (DNMT), enzymes qui méthylent l'ADN. Depuis sont également disponibles des inhibiteurs des méthyltransférases d'histones, qui agissent sur la compaction de la chromatine. Tirant parti de la synergie entre la méthylation de l'ADN et la fermeture de la chromatine, des essais portent par ailleurs sur la prescription conjointe d'inhibiteurs des molécules DNMT et HDAC pour traiter certaines maladies du sang et des tumeurs solides, telles que le cancer du sein ou le cancer du poumon à petites cellules. Plus récemment, d'autres médicaments, des inhibiteurs dits "I-BET", ont été développés. Comme le souligne le Pr François Fuks, "la complexité d'un organisme ne peut s'expliquer par la somme de ses gènes". Comment pourrait-il en être autrement vu que le séquençage du génome humain nous a appris que notre espèce ne compte que 20 000 gènes, alors qu'une simple mouche en possède 15 000 et certaines plantes, 80 000? C'est évidemment ici qu'intervient l'épigénétique. Pourtant, au départ, elle n'avait ouvert qu'une seule porte, celle de l'ADN. Depuis quelques années, on sait qu'un autre monde doit être exploré sur le plan épigénétique, le monde de l'acide ribonucléique. Cet ARN a régulièrement fait la une de l'actualité depuis la pandémie du Covid-19. En 2015, il est apparu clairement que les phénomènes épigénétiques de méthylation et d'hydroxyméthylation concernaient tant l'ADN que l'ARN. Et en 2016, le laboratoire de François Fuks a montré par exemple, à travers des travaux sur la drosophile publiés dans Science, que l'hydroxyméthylation favorise la traduction de segments d'ARN en protéines. À l'époque, les chercheurs de l'ULB concluaient que de tels travaux entrouvraient de nouvelles perspectives en biologie et en médecine, et en particulier pour une meilleure compréhension du cancer. "On a longtemps considéré l'ARN comme une molécule subalterne, un simple intermédiaire entre l'ADN et la production de protéines", rappelle le Pr Fuks. " En réalité, il s'agit d'une molécule aussi indispensable à la vie que l'ADN. La majeure partie du génome est constituée d'ADN non codant que l'on a qualifié à tort d'ADN 'poubelle' parce qu'on ignorait quelles fonctions il remplissait. Cet ADN induit des ARN non codants dont on sait à présent qu'ils sont essentiels à la régulation des gènes." Codant ou non codant, l'ARN joue donc un rôle primordial. En collaboration avec les équipes des Prs Christos Sotiriou, (Institut Bordet) et Christophe Marine (KULeuven), et des Drs Alain Chariot et Pierre Close (ULiège), le Laboratoire d'épigénétique du cancer a mené des travaux dont les résultats ont été publiés en juin 2021 dans Nature Cancer. Premier auteur: Jana Jeschke. Ils s'inscrivent dans la sphère de l'épigénétique des ARN messagers (ARNm) dans le cadre de l'oncologie. L'ARN, outre ses quatre bases constitutives - adénine (A), uracile (U), guanine (G), cytosine (C) - est chimiquement "habillé" de "syntaxe". François Fuks parle à ce propos d'"ARN enrichi". Parmi les modifications épigénétiques possibles, l'une d'elles, à la fois la mieux connue et la plus abondante, consiste en l'enrichissement de l'adénosine par l'ajout de la syntaxe m6A (pour N6-méthyladénosine), qui aboutit à la méthylation de l'ARN. "Dans une cellule normale, les ARN messagers doivent être produits en quantité adéquate", explique François Fuks. " Il appartient notamment à m6A d'en réguler la production." Mais afin d'éviter qu'un enrichissement trop important en cette syntaxe ne rompe l'équilibre du système, des enzymes se chargent, telles des gommes, d'effacer les groupements méthyles excédentaires. Or, dans le cancer du sein, d'abord, puis dans une dizaine d'autres types de tumeurs, les chercheurs ont observé la présence d'ARN messagers trop riches en m6A. Cette situation entraîne un endommagement desdits ARN et favorise la tumorigenèse et la formation de métastases. Le Laboratoire d'épigénétique du cancer a pu mettre en lumière le rôle clé d'une enzyme déméthylase, FTO, dont la fonction est de "gommer" les groupements méthyles (m6A) excédentaires. Il apparaît que dans les cancers concernés, on assiste à une sous-production de l'enzyme et de là, à une surreprésentation délétère de m6A sur des ARNm. "Nous avons identifié, tant en culture de cellules que chez la souris et dans des biopsies de patientes atteintes d'un cancer du sein, les ARNm qui possédaient le plus de m6A. Ils étaient associés à une plus grande invasion tumorale et à un plus grand essaimage des cellules cancéreuses ainsi qu'à une moindre survie des patientes", commente François Fuks. Un constat similaire a ensuite été effectué dans une dizaine d'autres tumeurs solides (poumon, prostate, vessie...). Le directeur du Laboratoire d'épigénétique du cancer y voit une porte s'ouvrant sur la possibilité d'une thérapie épigénétique de l'ARN innovante. En enlevant, par la technique CRISPR-cas9, le gène codant pour FTO dans des cellules cancéreuses mammaires, les chercheurs ont observé une induction de métastases chez la souris. En thérapie humaine, l'idée serait de trouver une molécule activatrice de FTO et réguler ainsi le nombre de groupements m6A pour traiter les métastases, lesquelles, rappelons-le, sont responsables de 90% des décès par cancer. "De façon générale, les cellules cancéreuses ont montré une sensibilité nettement supérieure aux drogues basées sur l'épigénétique de l'ARN que les cellules saines, de sorte que les effets thérapeutiques l'emportent de loin sur les effets secondaires potentiels. C'est ce qui devrait probablement se passer avec FTO", ajoute François Fuks. Dans un autre volet de l'étude publiée dans Nature Cancer, les chercheurs ont apporté une plus-value aux traitements centrés sur la voie de signalisation Wnt, affectée dans de nombreux cancers. Pour l'heure, ces traitements sont assez difficiles à mettre en oeuvre sur le plan clinique, en particulier en l'absence de marqueurs prédictifs de la réponse des patients. Or, les chercheurs de l'ULB ont démontré que FTO est très impliquée dans la voie de signalisation Wnt, importante dans l'apparition des métastases. Ils ont injecté des cellules cancéreuses du sein humaines dans la glande mammaire de souris, y entraînant ainsi le développement d'une tumeur. L'expression de FTO y est alors haute, et il apparaît que le traitement Wnt est inefficace: qu'il soit ou non administré, la tumeur se développe et essaime. En revanche, quand, via la technique CRISPR-Cas9, on rend les cellules knock-out pour le gène codant pour FTO, la tumeur suit le même chemin en absence de traitement, mais est pratiquement éradiquée par une thérapie ciblant la voie de signalisation Wnt. "Autrement dit, la diminution (l'absence en condition knock-out) de l'enzyme FTO renforce le traitement anticancéreux Wnt", résume le Pr Fuks. Tout semble donc indiquer que le niveau d'expression de FTO pourrait être un marqueur permettant de stratifier les patients appelés à être de bons répondeurs (expression faible de FTO) ou de mauvais répondeurs (expression élevée de FTO) aux traitements axés sur la voie Wnt.