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COMBI-i est une étude de phase III qui évalue l'ajout de spartalizumab (Sparta) à l'association de dabrafénib et de tramétinib (Dab-Tram) dans le traitement de 1re intention d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (1). 532 patients ont été randomisés selon un rapport 1: 1 pour recevoir le schéma Sparta-Dab-Tram ou le schéma Dab-Tram. Le critère d'évaluation principal était la PFS, le secondaire étant l'OS. Après un suivi médian de 27,2 mois, aucune différence statistiquement significative n'a été observée en ce qui concerne la PFS (16,2 vs 12,0 mois ; HR 0,820 ; p=0,042). Une tendance vers une PFS plus longue a été notée dans le sous-groupe de patients ayant une charge mutationnelle plus élevée (TMB ≥ 10 mu/Mb): 23,9 vs 11,8 mois (HR 0,703). Comme le critère d'évaluation principal n'a pas été atteint, l'OS n'a pas été testée formellement mais elle n'était pas encore atteinte dans aucun des deux bras. La réponse objective était similaire dans les deux bras de l'étude (69% vs 64%). Des effets indésirables liés au traitement (TRAE) de grade ≥ III ont été observés chez 53% vs 33% des patients. Un plus grand nombre d'adaptations posologiques (diminutions/interruptions) a été constaté dans le bras Sparta-Dab-Tram, ce qui dénote une plus grande toxicité en comparaison du bras Dab-Tram. LEAP-004 est une étude ouverte à bras unique, évaluant l'association lenvatinib + pembrolizumab chez 103 patients atteints d'un mélanome de stade III/IV non résécable, ayant présenté une progression pendant ou après un traitement antérieur contenant un anti-PD-1/L1 (28,2%, soit 29 patients, avaient reçu un anti-CTLA-4 + un anti-PD-1/L1) (2). Cette étude a été motivée par l'hypothèse selon laquelle l'inhibiteur multikinase lenvatinib contribuerait à rendre le micro-environnement de la tumeur plus immunostimulant pour l'inhibition du VEGFR et du FGFR. Les auteurs ont souligné le mauvais pronostic de la population au début de l'étude: LDH > 1xULN chez 55,3%, LDH > 2xULN chez 20,4%, stade M1c/M1 d chez 67,0% des patients. Le critère d'évaluation principal était l'ORR ; les critères d'évaluation secondaires étaient la DoR, la PFS, l'OS et la sécurité. Après un suivi médian de 12 mois, l'ORR s'élevait à 21,4%. Dans la sous-population qui avait précédemment reçu une association anti-CTLA-4 + anti-PD-1/L1, elle était à 31,0%. La DoR médiane était de 6,3 mois et l'OS médiane s'élevait à 13,9 mois. Le profil de sécurité correspondait à celui observé lors d'études antérieures avec cette association. Les auteurs concluent que ces résultats sont encourageants et soulignent le potentiel de l'association lenvatinib + pembrolizumab dans le traitement de ce groupe de patients, pour lequel il existe un besoin médical important. Les résultats antérieurs relatifs au critère d'évaluation principal de l'étude de phase III KEYNOTE-054, comparant le pembrolizumab à un placebo chez des patients atteints d'un mélanome de stade III réséqué à haut risque, montraient déjà une survie sans récidive (RFS) améliorée pour le groupe pembrolizumab. L'analyse finale relative au critère d'évaluation secondaire, la survie sans métastases à distance (DMFS), vient à présent d'être présentée au congrès de l'ESMO (3). Après un suivi médian de 3,5 ans, le pembrolizumab l'a significativement augmentée par rapport au placebo (65,3% vs 49,4% ; HR 0,60 ; p<0,0001). Cette tendance était maintenue en fonction du statut PD-L1 de la tumeur, de la stadification selon la classification de l'AJCC-7/-8 et du statut de mutation BRAF. L'amélioration précédemment signalée de la RFS a également été confirmée (HR dans la population ITT: 0,59). Les résultats antérieurs de l'étude de phase III CheckMate 238 ont montré une amélioration de la RFS (le critère d'évaluation principal) après un traitement par nivolumab en comparaison avec ipilimumab chez des patients avec mélanome de stade III-IV réséqué. Les données actualisées pour la RFS et le critère d'évaluation exploratoire de DMFS (chez les patients avec maladie de stade III) après 48 mois ont été présentées, ainsi que celles relatives au critère d'évaluation secondaire: l'OS. Après 48 mois (4), la RFS dans le bras nivolumab était toujours supérieure (HR 0,71 ; p = 0,0003), avec une RFS médiane de 52,4 vs 24,1 mois. Une amélioration modérée a été notée pour la DMFS dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab: 59% vs 53% (HR 0,79). Après 48 mois de suivi, il y a eu moins d'événements pour l'OS (211) que prévu (302), mais comparables dans les deux bras de l'étude: 78% dans le bras nivolumab et 77% dans le bras ipilimumab (HR 0,87 ; p = 0,315). Les auteurs soulignent que l'utilisation d'immunothérapie ultérieure était supérieure dans le bras ipilimumab (34% vs 23%). Des TRAE de survenue tardive, cohérents avec le profil de sécurité déjà connu des deux médicaments, ont été signalés chez 4% et 6%, respectivement, des patients du bras nivolumab et du bras ipilimumab. 1. Nathan et al. Ann Oncol 2020 (31) (suppl 4): S1142-S1215 - Abstr. LBA43 2. Fernandez AMA et al. Ann Oncol 2020 (31) (suppl 4): S1142-S 1215 - Abstr.LBA44 3. Eggermont AMM et al. Ann Oncol 2020 (31 (suppl 4): S1142-S1215 - Abstr. LBA46 4. Weber J et al., Ann Oncol 2020 (31) (suppl 4): S672-S710 - Abstr. 1076O