Nouvelle ère pour le traitement de 1re ligne du HCC non résécable: atézolizumab plus bévacizumab

En décembre 2020, Roche a organisé une conférence virtuelle, lors de laquelle différents experts ont éclairé l'utilisation de l'atézolizumab, un inhibiteur des points de contrôle immunitaire (ICI) dans cette nouvelle indication. Les données de l'étude pivot de phase III IMbrave 150 y ont été présentées par l'orateur invité, le Pr Peter Galle (Université Johannes Gutenberg, Mayence). Retraçant le contexte historique du traitement du HCC, le Pr Galle a rappelé que l'accès au premier traitement systémique remonte à 2007, lorsque le sorafénib a été approuvé pour le traitement de 1re ligne du HCC. Ensuite, dès 2017, plusieurs traitements ont été approuvés, dont le lenvatinib en 1re ligne, ainsi que le régorafénib, le cabozantinib et le ramucirumab en 2e ligne. Entre-temps, plusieurs ICI (nivolumab, pembrolizumab et nivolumab + ipilimumab) ont également été approuvés en dehors de l'UE pour le traitement de 2e ligne du HCC. Les ICI comme monothérapie de 1re ligne ont été évalués dans le cadre de l'étude CheckMate-459 de phase III. Le traitement par le nivolumab n'a toutefois pu démontrer qu'un bénéfice limité par rapport au sorafénib. Sur base du mécanisme d'action, l'on a avancé que l'ajout de bévacizumab, un inhibiteur du VEGF, pourrait renforcer l'efficacité des ICI. Outre une action anti-angiogénique, le bévacizumab possède en effet aussi des propriétés immunomodulatrices. D'où l'idée de vérifier si, en inversant l'immunosuppression dépendante du VEGF, le bévacizumab pourrait favoriser l'activité de l'atézolizumab. L'association atézolizumab + bévacizumab a été examinée dans le cadre de l'étude de phase III IMbrave 150: 501 patients présentant un HCC localement avancé ou métastatique et/ou non résécable, non traités antérieurement par une thérapie systémique, y ont été randomisés (2: 1) pour recevoir de l'atézolizumab + du bévacizumab ou du sorafénib. Les deux principaux critères d'évaluation étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS). Le principal critère d'évaluation secondaire était le pourcentage de réponse objective (ORR), évalué par l'IRF selon les critères RECISTv1.1 et mRECIST. L'analyse intermédiaire à six mois a mis en évidence une amélioration significative de l'OS pour le traitement combiné vs sorafénib, avec une réduction de 42% du risque de décès (HR: 0,58) (figure 1). L'OS médiane était de 13,2 mois pour le sorafénib et n'a pas été atteinte pour l'association atézolizumab + bévacizumab. La PFS était elle aussi significativement meilleure pour l'association: PFS médiane de 6,8 mois pour le bras combiné, contre 4,3 mois pour le bras sorafénib (HR = 0,59). Si l'on examine l'évolution de la courbe, il semblerait qu'un sous-groupe (qui reste encore à définir plus précisément) tire un bénéfice du traitement combiné pendant une période plus longue. Une analyse de sous-groupes a montré que l'impact du traitement combiné sur la PFS s'observait pour tous les sous-groupes, bien qu'à des degrés divers. Le traitement combiné a également été associé à une amélioration significative de la réponse tumorale. L'ORR s'élevait à 27% contre 12% selon les critères RECIST v1.1 et à 33% contre 13% selon les critères mRECIST. La réponse s'est aussi avérée durable et le délai médian avant progression chez les patients présentant une réponse complète n'a pas été atteint. Le Pr Galle a souligné qu'aucune hyperprogression, telle qu'observée dans d'autres types de cancers après un traitement par ICI, n'a été observée dans l'étude IMbrave 150. En termes de sécurité, la survenue d'effets indésirables était comparable entre les deux groupes de l'étude. Toutefois, leur type différait selon les groupes, avec des répercussions cliniques différentes. Ainsi, les effets indésirables plus fréquemment observés avec le sorafénib, tels que la diarrhée et l'érythrodysesthésie palmoplantaire, provoquent une morbidité considérable. Cet aspect se reflète aussi dans le délai avant détérioration de la qualité de vie, qui a été significativement allongé dans le bras combiné par rapport au bras sorafénib. Le profil de sécurité de l'association atézolizumab + bévacizumab était compatible avec le profil de sécurité connu des composants individuels. En s'appuyant sur les résultats de l'étude IMbrave 150, le Pr Galle a conclu que l'association atézolizumab + bévacizumab pouvait être considérée comme un traitement pouvant modifier la pratique de la prise en charge chez les patients présentant un HCC avancé et n'ayant reçu aucune thérapie systémique antérieure.