L'immunothérapie se fraye un chemin en 1re ligne

Dr Christel Fontaine : " Les deux principaux inhibiteurs du checkpoint, le nivolumab et le pembrolizumab, sont testés en 2e ligne, comparativement à la chimiothérapie standard. Lors de l'ESMO 2018, l'étude randomisée de phase III KEYNOTE-040 sur le pembrolizumab administré en 2e ligne en monothérapie en cas de tumeurs récidivantes/métastatiques de la tête et du cou montre un allongement significatif de l'OS et de la PFS, comparativement au traitement standard1.A l'ESMO 2019, les résultats positifs d'un autre système de score, le score positif combiné (CPS), ont été présentés dans une analyse post-hoc. Ce score mesure l'expression de PD-L1 dans les cellules tumorales et immunitaires, ainsi que les macrophages.Les résultats finaux de l'étude randomisée de phase III KEYNOTE-048 ont également été présentés2. Elle comparait le pembroli-zumab, administré en monothérapie et en combinaison avec une chimiothérapie à base de platine et de 5-FU, au schéma EXTREME en 1re ligne chez des patients souffrant de tumeurs récidivantes localement avancées et métastatiques 'tête et cou', qui n'avaient préalablement jamais reçu de traitement systémique. Le CPS a également été déterminé pour chaque patient.Le pembrolizumab en monothérapie n'a pas eu d'impact significatif sur l'OS dans la population totale. La différence s'observait chez les patients présentant un CPS ? 20 ou ceux avec un CPS ? 1 : le pembrolizumab allongeait clairement l'OS médian de manière significative chez les patients qui présentaient une expression de PD-L1 (de 4,1 mois en cas de CPS ? 20 et de 2 mois en cas de CPS ? 1). Entre les groupes 'pembro + chimio' et EXTREME, on notait un allongement significatif de l'OS tant dans la population totale que pour les patients avec CPS ? 20 et CPS ? 1.Cela signifie qu'il est important de déterminer le CPS en cas de tumeurs tête et cou. Les patients nécessitant une réponse très rapide tireront bénéfice d'un traitement 'pembro + chimio', car il donne les taux de réponse les plus élevés. Chez les patients avec un CPS ? 1 qui ont besoin d'une réponse rapide, l'on peut choisir entre pembro + chimio ou EXTREME. Ici, je pense que le choix dépendra de l'état général du patient.Chez les patients ayant une maladie limitée ou après un long intervalle sans maladie, leur CPS est ? 20, le pembrolizumab en monothérapie est certainement autorisé. Si le score est ? 1, on peut choisir entre pembro et pembro + chimio. Mais je pense que la monothérapie constitue un meilleur choix, car elle offre plus de possibilités. Pour les patients ayant un score de 0, on peut opter tant pour EXTREME que pour pembro + chimio.Le pembrolizumab constitue donc un atout thérapeutique. Mais dans notre société actuelle, le coût des immunothérapies ne permet pas d'omettre de déterminer le CPS. En effet, certains patients auront assurément un CPS de 0 et ne tireront aucun bénéfice du pembrolizumab, ce qui reviendrait à gaspiller de l'argent. C'est pourquoi je plaide en faveur du remboursement de ce biomarqueur prédictif. "" Ce qui était également très intéressant à l'ESMO 2019, ce sont les résultats de l'étude randomisée de phase II avec le Debio 1143 chez 96 patients à haut risque souffrant de tumeurs de la tête et du cou localement avancées. Le Debio 1143, un antagoniste de l'IAP (protéine inhibitrice de l'apoptose), combiné à la chimio-radiothérapie (CRT) a été comparé à la CRT + placebo. Les patients traités par Debio 1143 ont montré une amélioration significative du contrôle locorégio-nal, et la PFS s'est allongée de manière significative. Le Debio 1143 avait également un très bon profil de sécurité.Le contrôle locorégional détermine en partie la survie du patient, car le problème majeur reste une récidive locale chez une grande partie des patients, malgré la chimio-radiothérapie. Cependant, nous devons être prudents avec les résultats, car il s'agit d'une étude de phase II sur une petite population de patients. Nous pouvons peut-être espérer une étude de phase III. "" Des études sont actuellement en cours avec les thérapies moléculaires ciblées. L'équipe du Pr Jean-Pascal Machiels, par exemple, travaille sur le séquençage génomique de toutes les tumeurs tête et cou : différentes mutations somatiques, qui peuvent à leur tour être sensibles à certaines molécules ciblées, sont étudiées. Jusqu'à présent, nous ne savons pas si cette approche exerce un impact sur la survie.J'ai également de l'espoir à l'égard des études qui examinent l'impact des molécules ciblées dans les tumeurs déficientes pour la réparation par recombinaison homologue (HRR) (p. ex. inhibiteurs de PARP, inhibiteurs de l'ATR). Ainsi, les patients souffrant de tumeurs de la tête et du cou qui présentent une mutation germinale BRCA2 peuvent également participer à l'étude Precision 2 en Belgique, lors de laquelle ils pourront recevoir de l'olaparib.Enfin, je rêve encore des développements en matière de vaccination thérapeutique, mais ça, ce n'est pas pour tout de suite. "