Inhibiteurs de CDK 4/6: confirmation dans la maladie métastatique

L'une de ces présentations était une méta-analyse des études MONALEESA-2, -3 et -7, menées auprès de patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-négatif métastatique avec récepteurs hormonaux positifs. Cette méta-analyse, présentée par le Pr Peter A. Fasching (Clinique universitaire Erlangen), permet d'obtenir une bonne image de la qualité de vie (QoL) des patientes qui ont reçu le ribociclib en plus de différents traitements hormonaux (le létrozole dans l'étude MONALEESA 2, le fulvestrant dans l'étude MONALEESA 3 et un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase dans l'étude MONALEESA 7). Pour évaluer la QoL, le délai avant la détérioration d'au moins 10% du score de santé global a été mesuré. Ce score est un outil fréquemment utilisé pour évaluer la QoL des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui, en évoluant, détériore la plupart du temps la QoL. Les résultats de cette méta-analyse portant sur 1528 patientes mon trent que le traitement par ribociclib est associé au maintien plus long de la QoL globale, par rapport au traitement par placebo seul. Ainsi, le délai avant détérioration de 10% du score de douleur a été significativement ralenti chez les patientes traitées par ribociclib (1). Par ailleurs, nous devons aussi nous pencher sur les résultats finaux d'une autre étude présentée à l'occasion de l'ESMO 2020: l'étude nextMONARCH. L'analyse finale de l'OS dans cette étude a été présentée ici par le Dr Erika Hamilton. NextMONARCH est une étude randomisée de phase II, qui compare l'abémaciclib associé au tamoxifène avec l'abémaciclib administré en 2 doses (150 mg ou 200 mg) en monothérapie. Ces traitements sont administrés à des patientes présentant un cancer du sein métastatique HER2-négatif et hormonosensible, qui, dans le cadre de leur traitement antérieur, avaient déjà reçu au moins 2 schémas de chimiothérapie, dont au moins un pour la maladie métastatique. L'étude évaluait aussi l'administration prophylactique de lopéramide dans le bras en monothérapie, destinée à réduire l'incidence, mais aussi la sévérité de diarrhées éventuelles. Une analyse antérieure a déjà montré que l'association tamoxifène- abémaciclib induisait une amélioration numérique, mais non significative de la PFS. Cette analyse finale planifiée de l'OS a eu lieu 24 mois après la randomisation de la dernière patiente dans l'étude. Avec un suivi médian de 27,2 mois, l'analyse de Kaplan-Meier (fig. 1) a mis en évidence une OS de 24,2 mois pour les patientes du bras abémaciclib + tamoxifène. Il s'agissait d'un délai significativement plus long que la survie de 17 mois observée chez les patientes ayant reçu l'abémaciclib à 200 mg (HR: 0,62 ; p = 0.0341). À noter également que les patientes qui avaient reçu du tamoxifène auparavant pour une maladie avancée avaient malgré tout tiré un bénéfice de l'ajout de l'abémaciclib au tamoxifène. Selon le Dr Hamilton, cette étude prouve l'utilité d'un traitement combiné qui bloque à la fois la voie endocrine et la signalisation du cycle cellulaire. Les effets indésirables étaient comparables à ceux déjà observés dans d'autres études menées avec l'abémaciclib, même si moins de diarrhées de grade III ont été observées dans cette étude (9%) que dans l'étude MONARCH-1 (20%) (2). Une dernière étude digne d'être mentionnée, évaluant un inhibiteur de CDK4/6, est l'étude FLIPPER, présentée par le Dr J. Albanell (GEICAM Spanish Breast Cancer Group). Cette étude a été conçue dans le prolongement de l'étude PALOMA-3, dans laquelle le palbociclib associé au fulvestrant s'est révélé supérieur au fulvestrant associé au placebo chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique HER2-négatif hormonosensible qui ont présenté une progression sous un traitement hormonal antérieur. Dans l'étude FLIPPER randomisée de phase II, l'association fulvestrant + palbociclib a été évaluée chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique HER2-négatif hormonosensible de novo, ou chez les patientes dont la survie sans récidive s'élève à plus d'un an après un traitement hormonal de 5 ans. L'étude satisfaisait au critère d'évaluation principal prédéfini: la PFS après 1 an s'élevait à 83,5% dans le bras fulvestrant + palbociclib contre 71,9% dans le bras fulvestrant + placebo (HR 0,55 ; p=0,064) (fig. 2). La sous-analyse nous a révélé que les patientes présentant des métastases viscérales obtenaient un meilleur résultat avec l'association fulvestrant + palbociclib. Celles avec un cancer du sein métastatique HR+ HER2- de novo ont obtenu des résultats nettement meilleurs que celles qui avaient montré une récidive au bout de 5 ans. L'analyse de sécurité de cette étude a mis en évidence le schéma attendu de plus de toxicité hématologique de grade III/IV dans le bras fulvestrant + palbociclib (neutropénie (64,9% vs 0%)). Aucun cas de neutropénie fébrile ni de décès lié au traitement n'a été rapporté (3). 1. P.A. Fasching et al, Pooled analysis of patient (pt)-reported quality of life (QOL) in the MONALEESA (ML)-2, -3, and -7 trials of ribociclib (RIB) plus endocrine therapy (ET) to treat hormone receptor- positive, HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC), ESMO 2020, Presentation ID 276O 2. E.P. Hamilton et al, nextMONARCH: Final overall survival analysis of abemaciclib monotherapy or in combination with tamoxifen in patients with HR+, HER2- metastatic breast cancer, ESMO 2020, Presentation ID 273O 3. J. Albanell et al, GEICAM/2014-12 (FLIPPER) study: First analysis from a randomized phase II trial of fulvestrant (F)/palbociclib (P) versus (vs) F/placebo (PL) as first-line therapy in postmenopausal women with HR (hormone receptor)+/HER2 - endocrine sensitive advanced breast cancer (ABC), ESMO 2020, Presentation ID LBA19