ICML 2021

Lors de la session plénière, trois communications soumises ont été examinées en détail, sous la présidence de James Armitage (Omaha, États-Unis) et de Franco Cavalli (Bellinzone, Suisse). Elodie Bal (New York, États-Unis) a présenté un exposé sur le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le type de lymphome non hodgkinien à cellules B le plus fréquent, qui prend naissance au départ des cellules B du centre germinatif et est toujours responsable d'une mortalité élevée (40% des patients) (1). Dans le génome codant, qui ne concerne que 2% du génome, les études de séquençage avaient déjà identifié plusieurs gènes, voies et cibles thérapeutiques potentielles. Cependant, la présente étude s'est intéressée aux défauts génétiques dans le génome non codant du LDGCB. L'objectif était d'étudier si les défauts génétiques non codants peuvent avoir une influence sur les séquences régulatrices. En outre, les chercheurs ont voulu évaluer l'impact fonctionnel de ces défauts sur la dérégulation oncogène. L'analyse ChIP-seq avec acétylation de H3K27 a été appliquée pour identifier les exhausteurs actifs ( enhancers, E) et les super-exhausteurs ( super-enhancers, SE), et les comparer au séquençage pangénomique sur 29 lignées cellulaires de LDGCB et sur des cellules B normales du centre germinatif. Une hypermutation somatique omniprésente a été identifiée à partir des SE dans 97% des échantillons de LDGCB analysés, laquelle dérégule l'expression des gènes, y compris des oncogènes connus. Elle représente probablement un mécanisme clé dans la pathogenèse du LDGCB. La signature Activation Induced Deaminase (AID) était fortement présente dans les SE et elle est liée aux gènes codant pour les régulateurs du développement des cellules B et les oncogènes. La correction des mutations sélectionnées à l'aide de la technologie CRISPR/Cas9 a entraîné la restauration de la liaison du répresseur à l'ADN et celle de la régulation transcriptionnelle du gène cible, et elle a conduit à une contre-sélection des allèles corrigés, indiquant une dépendance pour la survie des cellules tumorales. Serge Bologna (Essey-lès-Nancy, France) a rapporté les résultats de l'étude randomisée de phase III franco-belge LYSA LNH 09-1B, à laquelle ont participé 74 centres et 650 patients adultes (18-50 ans) souffrant d'un LDGCB localisé (2). Les patients étudiés étaient aux stades précoces de la maladie (I-II), et leur pronostic était favorable (IPI = 0). Cette étude a évalué si la réponse visible sur la tomographie par émission de positrons (PET) peut également s'utiliser aux stades précoces pour orienter le traitement standard, à savoir R-CHOP-21. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la non-infériorité de la survie sans progression à 3 ans avec 1) un traitement expérimental guidé par le PET, soit 2 cycles de R-CHOP-21 suivis de 2 cycles de R-CHOP-21 chez les patients PET-négatifs (score de Deauville 1-3) et de 4 cycles chez les patients PET-positifs (score de Deauville 4-5) par rapport à 2) le traitement standard avec 6 cycles de R-CHOP-21. La cohorte comportait 44% de patients âgés de plus de 60 ans et 53% des patients présentaient une atteinte extraganglionnaire ; seuls 4% présentaient une maladie étendue (>10 cm), peut-être suite à un biais d'inclusion. La survie sans progression à 3 ans atteignait 89,2% (IC 95% 85,3-92,2) dans le groupe 'traitement standard' et 92,0% (IC 95% 88,3-94,5) dans le groupe 'traitement expérimental' ; la non-infériorité du traitement expérimental a été démontrée ( hazard ratio 0,724 ; IC 90% 0,504-1,040 ; p<0,0001). La survie globale à 3 ans atteignait 97,7% dans le groupe recevant le traitement expérimental contre 95,7% avec le traitement standard. Une progression est survenue chez 69 patients après un délai médian de 25,9 (4,8-75,7) mois. Notons que, chez certains patients, une récidive a été observée après plus de 5 ans. Les effets indésirables les plus fréquents étaient l'anémie, la leucopénie, la neutropénie fébrile, les problèmes gastro-intestinaux et une neuropathie périphérique ; l'effet indésirable de grade ? 3 le plus fréquent était une toxicité hématologique. Des effets indésirables graves sont survenus chez 10% des patients recevant le schéma de traitement expérimental contre 14% avec le schéma de traitement standard. Cette différence a été attribuée aux 2 cycles supplémentaires de R-CHOP dans le schéma standard. En résumé, cette étude a montré que 4 cycles de R-CHOP pourraient être la nouvelle norme de soins pour la plupart des patients souffrant d'un LDGCB de stade limité. Cependant, la survenue d'une récidive tardive a souligné la nécessité d'un suivi à long terme chez tous les patients. Les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19 montrent une activité chez les patients souffrant d'un LDGCB récidivant ou réfractaire (rr), mais plus de la moitié des patients finissent par rechuter. À l'aide de l'analyse de l'ADN acellulaire (cfDNA),Brian Sworder et ses collègues (Stanford, États-Unis) ont cherché à identifier les déterminants intrinsèques et extrinsèques qui permettent de prédire cette résistance et donc l'échec du traitement chez les patients traités par axicabtagene ciloleucel (axi-cel) (3). Pour ce faire, on a développé une technique hybride CAPP-Sequencing, permettant d'évaluer tant l'ADN tumoral circulant (ADNtc) que l'ADN acellulaire des cellules T endogènes et des cellules T CAR19. L'ADN plasmatique, tumoral et germinatif de 64 patients souffrant d'un LDGCBrr a été évalué avant, pendant et après le traitement, ainsi qu'au moment de la récidive. La survie médiane sans progression atteignait 12,5 mois ; 45% des patients ont présenté une progression et 55% ont eu une réponse durable au traitement par axi-cel. Les mutations dans cette cohorte LDGCBrr avant le traitement par CAR19 étaient largement similaires à celles d'une cohorte de patients souffrant d'un LDGCB non traité, mais on notait des différences de fréquence des mutations dans plusieurs gènes, avec un enrichissement dans les sous-types EZB et A53. Des quantités plus élevées d'ADNtc avant et pendant le traitement pronostiquaient un résultat négatif en termes de survie sans progression. En revanche, des niveaux plus élevés d'ADNtc dans les cellules T CAR19 étaient associés à un résultat favorable. Par ailleurs, on a observé des modifications dans plusieurs gènes, tels que CD58, PAX5 et IRF8, qui étaient pronostiques de la résistance au traitement par cellules CAR T. Ces mutations n'avaient pas de valeur pronostique en cas de LDGCB traité par RCHOP en première ligne, et elles indiquaient une interaction unique avec la thérapie CAR19. La session sur les lymphomes agressifs fut présidée par Peter Johnson (Southampton, Royaume-Uni) et Margaret Shipp (Boston, États-Unis). Chez les patients indemnes d'affection néoplasique, la CHIP ( Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential) ou l'accumulation de cellules hématopoïétiques présentant des mutations somatiques, avec des numérations globulaires en grande partie normales, est associée à un risque ultérieur de néoplasmes myéloïdes et à un risque cardiovasculaire accru. La présence de mutations CHIP avant une transplantation autologue chez des patients souffrant d'un lymphome non hodgkinien récidivant/réfractaire a déjà été associée à un moins bon résultat, et il est probable qu'une grande partie des mutations dans ce groupe étaient liées au traitement cytotoxique. Cependant, le rôle de la CHIP en cas de lymphome non hodgkinien nouvellement diagnostiqué était encore peu documenté. Pour cette raison, Jan Bögeholz (Stanford, États-Unis) et ses collègues ont étudié l'association entre l'hématopoïèse clonale et un moins bon pronostic chez 134 patients souffrant d'un LDGCB nouvellement diagnostiqué, inclus dans l'étude de phase III PETAL, et chez 60 patients souffrant d'une maladie récidivante/réfractaire, traités par axicabtagene ciloleucel (4). Dans cette étude, des mutations CHIP ont été détectées chez 12,4% des patients souffrant d'un LDGCB, avec des chiffres similaires chez les patients nouvellement diagnostiqués et les patients souffrant d'un LDGCBrr traités par thérapie cellulaire T CAR19. La CHIP était associée à des taux de réponse plus faibles au traitement cytotoxique de première ligne et à des résultats de survie inférieurs, mais cela n'a pas été observé chez les patients souffrant d'un LDGCBrr, traités par CAR19. Ceci suggère que la thérapie cytotoxique modèle l'évolution des mutations CHIP. Étant donné que les patients souffrant d'un LDGCB forment un groupe génétiquement hétérogène avec des résultats défavorables chez les patients qui récidivent, Laura Hilton et ses collègues (Vancouver, Canada) ont examiné à l'aide du séquençage pangénomique quelles modifications génétiques étaient associées à la récidive (5). Ils ont examiné des biopsies correspondantes, prélevées chez des patients traités par R-CHOP, qui présentaient une maladie réfractaire primaire (n=24), une récidive précoce entre 9 et 24 mois (n=29) ou une récidive tardive après plus de 24 mois (n=56). L'étude a montré que les tumeurs 'réfractaires primaires' présentaient les caractéristiques des tumeurs résistantes au traitement au moment du diagnostic ; chez ces patients, on s'attend donc à une réponse inférieure au traitement de sauvetage. Par contre, les récidives tardives se sont développées à partir d'une cellule progénitrice précoce ou sont apparues de novo ; on s'attend à ce que ces tumeurs soient naïves de traitement et donc qu'elles répondent mieux au traitement de sauvetage. Selon les chercheurs, les tumeurs présentant une récidive précoce se situaient entre les deux extrêmes du spectre. Johannes Düll (Würzburg, Allemagne) a présenté une mise à jour avec un suivi de ? 35 mois des résultats de l'étude L-MIND. Il s'agit d'une étude ouverte de phase II portant sur la sécurité et l'efficacité de l'anticorps anti-CD19, le tafasitamab, en association avec le lénalidomide chez les patients souffrant d'un LDGCBrr (6). Les patients (n=80) avaient déjà reçu 1 à 3 traitements systémiques préalables, dont au moins un agent anti-CD20. Le taux de réponse objective (ORR) atteignait 57,5%, avec une réponse complète chez 40% et une réponse partielle chez 17,5% des patients, avec une durée médiane de réponse (DoR) de 43,9 mois. La survie médiane sans progression (PFS) atteignait 11,6 mois et la survie globale (OS) 33,5 mois. Les patients qui n'avaient reçu qu'un seul traitement préalable présentaient un ORR de 67,5%, une DoR de 43,9 mois, une PFS de 36 mois et une OS de 45,7 mois. Le Dr Düll a donc conclu que ces données montrent que ce schéma de traitement sans chimiothérapie permet d'obtenir un contrôle durable de la maladie et un bénéfice en termes de survie dans cette population de patients, surtout lors de la première récidive. Le profil de sécurité était gérable, la neutropénie, la thrombocytopénie, la leucopénie, l'anémie et la neutropénie fébrile étant les effets indésirables hématologiques de grade ? 3 les plus fréquemment rapportés. Muchen Zhang (Shanghai, Chine) et ses collègues ont montré que l'ajout au traitement standard R-CHOP d'une thérapie ciblée sur le sous-type génétique (R-CHOP-X) était bénéfique pour l'efficacité clinique chez les patients souffrant d'un LDGCB nouvellement diagnostiqué, ayant un risque intermédiaire à élevé (IPI ? 2) (7). Dans cette étude de phase II, 128 patients ont été randomisés entre le schéma R-CHOP standard et le R-CHOP-X, les patients MCD et BN2 étant traités par ibrutinib, les patients N1 et NOS par lénalidomide, les patients EZB par tucidinostat et les patients TP53 par décitabine. Le critère d'évaluation primaire, la réponse complète, a été atteint chez 85% des patients du groupe d'étude R-CHOP-X et 65% des patients du groupe R-CHOP. Avec un suivi médian de 14,1 mois, la survie sans progression à 1 an atteignait 96% dans le bras R-CHOP-X et 79% dans le bras R-CHOP (HR 0,22 ; IC 95% 0,09-0,61). La survie globale atteignait 98% contre 94%, respectivement (HR 0,28 ; IC 95% 0,05-1,60). La neutropénie (81% vs 75%), la thrombocytopénie (31% vs 11%), l'anémie (25% vs 20%) et la neutropénie fébrile (20% vs 11%) étaient les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents, respectivement avec les traitements R-CHOP-X et R-CHOP.