Highlights: les cancers gynécologiques

Les cancers invasifs du col de l'utérus de stades précoces I à IIa sont actuellement traités par chirurgie, radiothérapie (RT) ou chimioradiothérapie concomitante postopératoire (CRTc, dans le cas où les ganglions lymphatiques sont atteints). Les stades avancés I, localement avancés (II à IVa) et tous les stades présentant des ganglions lymphatiques atteints (sauf le IVb) sont traités par CRTc ou chimiothérapie néoadjuvante (CTNA) vs chimiothérapie adjuvante (CTA) dans les études expérimentales. En cas de cancer du col de l'utérus récidivant et/ou métastasé (R/M), les options thérapeutiques combinent chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie (CT), thérapie ciblée ( targeted therapy, TT), agents immuno-oncologiques (IO) ou de meilleurs soins de soutien (BSC) seuls. Une étude mexicaine de Dueñas-González et al, présentée à l'ASCO en 2019, a examiné le rôle de la CTA dans le cancer du col de l'utérus localement avancé. Elle met en évidence son impact significatif sur les chances de survie globale (OS) chez les patientes traitées avec de la gemcitabine (Gem) en association avec de la cisplatine (Cis) avec RT par rapport à la seule association Cis/RT. Ce constat a également été confirmé par une méta-analyse menée par Viale et al (2008) dans laquelle une OS plus élevée a été observée dans les deux études dans lesquelles une CT a été pratiquée après une chimioradiothérapie (CRT). L'étude OUTBACK a suivi 919 patientes éligibles (463 dans le bras CTA et 456 dans le bras de contrôle), entre avril 2011 et juin 2017 par Mileshkin et al. Les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus et aptes à subir une CRT avec intention de guérison ont été sélectionnées. L'objectif était d'étudier l'OS (critère d'évaluation principal) et, en second lieu, la survie sans progression (PFS), ainsi que les effets indésirables (EI). Ont été également pris en compte les sites de récidive tumorale, le respect du protocole d'irradiation et les résultats rapportés par les patientes. Celles présentant un stade FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique) Ib1 avec ganglions lymphatiques atteints, un stade Ib2, IIIb ou IVa, avec un score ECOG de 0 à 2, avec un carcinome squameux, un adénocarcinome ou un carcinome adéno-squameux et aucune atteinte ganglionnaire au-dessus de L3 à 4 ont été randomisées dans le bras de contrôle avec CRTc seule ou dans le bras de traitement CRTc + CTA. Aucune différence significative n'a été observée en termes de PFS et d'OS entre les deux groupes (figure 1). Mais un nombre significativement plus élevé d'EI a été observé dans le groupe CRTc + CTA, notamment la fatigue, l'anémie, l'alopécie et la neuropathie périphérique. En conclusion, aucun taux de survie supérieur n'a été observé en comparant les deux types de traitement, et le schéma de récidive était également similaire. Il n'y a pas eu de réduction des métastases. Une toxicité plus importante a été observée avec l'association CTA - CRTc, ce qui a également eu pour conséquence qu'un nombre significatif de patientes n'ont pas reçu les 4 cycles de CTA, et dans l'ensemble la qualité de vie a été diminuée. Par conséquent, la CRTc avec une faible dose hebdomadaire de cisplatine reste le traitement standard pour ce type de cancer. Une évolution a également été observée au fil des ans dans la thérapie systémique du cancer du col de l'utérus R/M avec une augmentation de l'OS médiane (de 7 mois en 1985 à 17 mois en 2013), la thérapie de 1re ligne passant du Cis seul en différentes doses, au Cis/Etoposide (Top), au Cis/Paclitaxel (Pac) et enfin à la CTX avec ou sans bevacizumab (Bev). Désormais, en 2021, les patients qui enregistrent une progression de leur maladie après une thérapie centrée sur le patient en plus d'un traitement de 2e ligne avec cemiplibab (REGN2810), peuvent bénéficer d'une meilleurs OS à un an comparativement au traitement standard (OS de 8,5 mois). D'autres nouveaux médicaments immunothérapeutiques sont actuellement étudiés dans des cas de cancer du col de l'utérus R/M déjà traités et présentent des taux de réponse globale (ORR) compris entre 27 et 56,4%. Xu et al. ont présenté une étude intéressante sur l'anlotinib associé au sintilimab chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avancé récidivant, montrant un ORR de 61,5%, et une réponse partielle (PR) chez la majorité des patientes (53,8%). En termes de sécurité, les EI les plus fréquents étaient de grade I à II, et les EI de grade III étaient principalement l'hypertension et l'hyponatrémie, toutes deux chez 4,8% des patientes (figure 2). Le diagnostic du cancer de la muqueuse utérine semble augmenter avec l'âge, et la mortalité a plus que doublé entre 1978 et 2013, conclut A. Fader. En outre, les femmes noires ont environ 2 fois plus de risques de mourir d'un cancer de l'utérus comparativement aux femmes d'autres groupes ethniques. Zola et al. ont présenté les résultats de l'étude TOTEM, dans laquelle le suivi intensif des patientes n'a pas montré d'amélioration du taux d'OS ni de la qualité de vie liée à la santé (QdV) de ces patientes. Le suivi intensif consiste en une détermination récurrente du Ca125 (antigène 125 du cancer), une échographie abdominale et transvaginale, des frottis, un examen clinique et une CT du thorax/de l'abdomen/du bassin. Pour le cancer récidivant de la muqueuse utérine, ce sont des thérapies combinées, composées sur mesure au niveau moléculaire qui sont étudiées. Dans l'étude VICTORIA, l'association vistusertib + anastrazole (VA) a montré des résultats supérieurs par rapport à l'anastrazole (A) seul, avec un PFR ( progression-free rate) de 67,7% contre 39,1% et un ORR de 24,5% contre 17,4%. Cependant, on sait que le A seul a une activité minimale chez les patientes non sélectionnées. Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'utérus, l'étude TAPUR montre que le pertuzumab associé au trastuzumab donnait un ORR de 7,1%, un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 37%, une PFS médiane de 28,1 semaines et une OS médiane de 60,9 semaines. Ce point fait également l'objet de nouvelles études. Le Dr Vermorken a également évoqué un autre résultat intéressant, issu d'une étude de Wei et al., où l'anlotinib a été administré en association avec le sintilimab chez 23 patientes atteintes d'un carcinome avancé récidivant de la muqueuse utérine.L'étude a montré un DCR chez 91,7% des patientes évaluées (N=22) avec une PR pour la majorité d'entre elles (63,7%). Une toxicité de grade III a été démontrée dans une minorité de cas (maximum 1 ou 2 cas). Dans le cancer de l'ovaire (OC), Ray-Coquard et al. ont étudié l'ajout de pembrolizumab (groupe expérimental de 60 patientes) au traitement standard par carboplatine et paclitaxel (chez 30 patientes). Les patientes atteintes d'un carcinome séreux de haut grade (CSHG), de stade FIGO IIIc ou IV, qui n'étaient pas éligibles pour une chirurgie de réduction tumorale primaire (PDS) entièrement résécable, ont été randomisées selon un schéma 2: 1. Après une CTNA et (éventuellement) une IDS ( interval debulking surgery), les patientes pouvaient poursuivre avec ou sans Bev comme traitement de CTA et d'entretien pendant 24 mois maximum. Le critère d'évaluation principal était le taux de réduction complète: il était de 73,8% dans le bras pembrolizumab, contre 70% dans le bras standard. L'ORR était de 72,3% contre 62,1% pour le traitement expérimental avec pembrolizumab. Pfisterer et al. se sont interrogés sur la durée optimale du traitement par Bev en première intention et ont étudié les résultats de 927 patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine confirmé par l'histologie (à l'exclusion des tumeurs non épithéliales et borderline), de stade FIGO IIb à IV, qui avaient subi une PDS au moins 8 semaines avant le début du traitement et plus de 4 semaines avant la première dose de Bev. En outre, ces patientes présentaient des paramètres de coagulation adéquats, aucune atteinte de la moelle osseuse et des fonctions hépatiques et rénales normales, avec un score ECOG de 0-2 ; elles étaient également éligibles au traitement selon les critères d'exclusion standard de Bev. Dans le bras standard, les patientes ont reçu 22 cycles de Bev 15mg/kg toutes les 3 semaines en plus du paclitaxel et du carboplatine. Dans le bras expérimental, le Bev a été administré pendant 44 cycles (donc 30 mois). La PFS médiane (critère d'évaluation principal) n'était pas significativement différente dans les deux groupes, pas plus que la PFS moyenne limitée (figure 3). Toujours dans le cancer de l'ovaire, le récepteur alpha du folate (FR?, un récepteur du folate situé à la surface des cellules, qui favorise le transport du folate vers les cellules épithéliales), semble être un biomarqueur prometteur. Le FR? est présent en quantité limitée dans les cellules normales, mais semble être présent en plus grandes quantités à la surface des cellules tumorales de divers cancers. Déterminée par immunohistochimie, l'expression la plus élevée a pu être observée sur les cellules cancéreuses ovariennes (76-89% contre 0-25% dans les tissus ovariens non malins). Différents types de traitements ont également été étudiés en utilisant le FR? comme biomarqueur du cancer de l'ovaire. En conclusion, le Dr Vermorken a présenté un certain nombre de conclusions importantes. La CRTc reste le traitement standard du cancer du col de l'utérus. De nouveaux médicaments non cytotoxiques prometteurs (et leurs combinaisons) sont actuellement testés dans le traitement du cancer du col de l'utérus R/M. On observe une augmentation de l'incidence du cancer de la muqueuse utérine, y compris chez les jeunes patientes, ce qui entraîne une évolution défavorable de la mortalité. Cependant, les patientes atteintes d'un cancer de la muqueuse utérine à faible risque ne nécessitent pas un programme de suivi intensif. Une thérapie moléculaire combinée sur mesure semble être plus efficace dans le cancer de l'utérus R/M. Le rôle du traitement personnalisé ( Caris Molecular Intelligence, CMI) dans le cancer de l'ovaire reste flou. Le traitement standard reste le bevacizumab pendant 15 mois.