1. Sélections des présentations orales
1.1. Nouvelles options thérapeutiques et nouveaux marqueurs de pronostic dans l'AML
1.1.1 NPM1 mutated AML: impact of co-mutational patterns - results of the European Harmony Alliance (A. Hernandez-Sanches et al.)
La leucémie myéloïde aigue (AML) est une maladie hétérogène tant sur le plan clinique et génétique qu'en termes d'évolution. Bien que la mutation de NPM1 soit considérée comme un marqueur de pronostic favorable, de nombreux patients présentent également des co-mutations qui peuvent déterminer leur sort. La grande cohorte d'AML, rassemblée au sein du réseau européen Harmony Alliance, a fourni une excellente base de recherche. Au total, 1001 patients présentant une mutation NPM1 et ayant reçu un traitement intensif ont été étudiés!
Les mutations qui ont amélioré la survie globale (OS) étaient NRAS, PTPN11, RAD21 et KRAS. Les mutations FLT3-ITD, DNMT3A et TP53 ont été associées à une OS plus courte. Les mutations génétiques favorables ont un effet bénéfique significatif dans l'AML avec mutations DNMT3A et NPM1. Dans un nouveau modèle de stratification du risque en cas de mutation NPM1, on peut distinguer trois groupes ayant des OS et RFS significativement différents: favorable (aucune mutation relevant des critères intermédiaire et défavorable), intermédiaire (par exemple FLT3-ITD élevé et DNMT3A wt) ou défavorable (TP53). Ce modèle reclasse, au sein de la classification ELN2017, jusqu'à 33% des AML avec mutation NPM1! Le modèle a entretemps pu être validé avec les données d'Alwada et al.
Nos macrophages se développent à un stade très précoce dans la niche du sac vitellin embryonnaire et leurs descendants finissent par peupler de nombreux organes (comme la microglie)
1.1.2 Clinical implications of secondary-AML type (ST) mutations in patients with de novo AML (K. Sun et al)
Des mutations génétiques correspondent à la leucémie myéloïde aiguë secondaire (AMLs) et lui sont très spécifiques: mutations de facteurs d'épissage (par exemple SRSF2), de modificateurs de la chromatine (ASXL1) et de RUNX1. L'attention est ici portée à leur impact dans l'AML de novo, également chez les patients plus jeunes (< 60 ans), afin de déterminer leur signification clinique et leur implication pronostique. Nous avons également examiné si ces mutations ST ont une place dans la classification ELN2017.
Au total 32,8% des patients atteints d'AML de novo présentent des mutations ST ; cette caractéristique est plus manifeste chez les patients âgés (45%) que chez les jeunes (24%). Ces mutations sont associées à un nombre de blastes et à une activité LDH plus faibles au moment du diagnostic, mais entraînent également une OS plus faible, même chez les jeunes. La survie des patients du groupe ELN2017 à risque intermédiaire ou du groupe défavorable porteurs de mutations ST est plus courte. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HCT) peut améliorer le pronostic chez les personnes âgées présentant des mutations ST.
1.2. Lymphome indolent et MCL-Clinique
1.2.1 Zanubrutinib + obinutuzumab (ZO) vs. obinutuzumab monotherapy in patients with R/R Follicular Lymphoma: primary analysis of the phase 2 randomized ROSEWOOD trial. (P. Zinzani et al)
Les options thérapeutiques validées pour le LF R/R sont limitées et seuls de faibles pourcentages de contrôle de la maladie à long terme sont obtenus en 3e ligne ou au-delà. L'essai randomisé de phase II ROSEWOOD inclut des patients atteints d'un LF avec une forme R/R après au moins 2 lignes de traitement. Cette étude montre une efficacité et la sécurité du schéma ZO vs schéma O. 217 patients ont été randomisés dans l'échantillon d'analyse ITT: 145 pour ZO et 72 pour l'O seul. La réponse était évidente selon l'ICR: l'étude a satisfait au critère d'évaluation principal, avec un ORR de 68,3% vs 45,8%. La CR a été atteinte chez 37,2% des patients, contre 19,4% avec l'O seul. Dans la quasi-totalité des sous-groupes, le résultat était significativement en faveur du schéma ZO, sauf pour la masse ganglionnaire > 5 cm et pour le POD dans les 24 mois suivant le début du traitement de 1re ligne (POD24). Parmi les complications les plus fréquentes, le schéma ZO a été associé à un plus grand nombre de cytopénies et d'hémorragies de bas grade, et de l'hypertension et de la fibrillation auriculaire associées à BTKi, toutes deux en faible nombre. Le schéma ZO a été associé à une réponse profonde et prolongée, ainsi qu'à une amélioration de la PFS, du TTNT et de l'OS. Le ZO pourrait devenir une option thérapeutique dans le LF R/R.
1.2.2. Primary results from the phase 3 SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab (BR) and R maintenance as a first-line treatment for older patients with MCL. (M.Wang et al) (NEJM June 3, 2022)
Le BR est la chimio-immunothérapie la plus utilisée en 1re ligne chez les patients plus âgés atteints de MCL, avec une meilleure PFS que le R-CHOP et un meilleur profil de toxicité. Deux études d'observation ont démontré l'utilité de l'ajout de R en tant que traitement d'entretien. L'étude SHINE a randomisé 523 patients âgés de plus de 65 ans: 259 ont reçu l'association I+BR et 260 l'association BR + Placebo. Le critère d'évaluation principal a été atteint: amélioration significative de la PFS médiane de 2,3 ans (PFS 6,7 ans) et réduction de 25% du risque de PD ou de décès. Les analyses de sous-groupes se sont révélées favorables pour cette association, y compris dans les classes MIPI initiales de niveau faible/intermédiaire ou intermédiaire. Le profil de toxicité était principalement lié au BTKi, avec plus d'hypertension et de fibrillation auriculaire et des saignements de bas grade. Cette association peut être considérée comme le nouveau traitement de référence pour les patients âgés atteints de MCL ou pour ceux qui ne sont pas éligibles à l'ASCT!
1.3. Lymphomes non hodgkiniens agressifs - Clinique
1.3.1 Glofitamab induces durable complete remissions and has favorable safety in patients with R/R Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) and 2 or more prior therapies: pivotal phase 2 expansion results. (M.Dickinson et al)
Le pronostic du DLBCL R/R est mauvais. Bien que la thérapie par cellules CAR-T semble être une option, il existe des défis logistiques majeurs. Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique CD20xCD3 "prêt à l'emploi" (avec une puissance plus élevée en raison du format 2: 1), qui a démontré son efficacité et sa tolérance dans une étude de phase I à durée de traitement fixe (12 cycles) avec doses échelonnées. Une étude d'expansion de phase II avait pour critère d'évaluation principal la CR ou meilleure réponse. Dans une population de patients réfractaires intensément prétraités (155), la CR était de 39,4% et l'ORR de 51,6%.
Cette CR est obtenue systématiquement chez ces patients après un traitement CAR-T antérieur, et a été durable, même après interruption de la thérapie: DoR médiane de 18,4 mois, DoCR médiane non atteinte! La FFP était significative à 12 mois, la PFS s'élevait à 28,5% et l'OS à 49,8%. Le syndrome de libération des cytokines était le plus souvent de bas grade, prévisible, contrôlable et survenait en général durant le premier cycle. Le glofitamab est le premier anticorps monoclonal bispécifique engageant les lymphocytes T qui obtient des résultats de longue durée cliniquement significatifs dans le DLCBL R/R, y compris chez les patients déjà traités par CAR-T.
1.3.2. Preliminary results of a phase 2 study of orelabrutinib in combination with anti-PD1 monoclonal antibody in refractory or relapsed Primary CNS Lymphoma (Y. Zhang et al)
Le pronostic du PCNSL R/R (lymphome du système nerveux central primaire) est généralement sombre et aucun traitement standard n'est largement accepté. La monothérapie par BTKi peut être efficace: ORR de 50% et PFS médiane de 4-6 mois. L'orélabrutinib a été approuvé en Chine dans la leucémie lymphoïde chronique (CLL) et le lymphome à cellules du manteau (MCL). L'association de BTKi et d'anticorps monoclonaux anti-PD 1 (comme le sintilimab, connu pour la maladie de Hodgkin et le cancer du poumon en Chine), confirme la synergie dans un certain nombre de tumeurs solides. La toxicité et l'efficacité de l'orélabrutinib + sintilimab ont été étudiées dans le traitement du PCNSL R/R, le critère d'évaluation principal étant l'ORR 4. 13 patients ont été inclus entre mars 2021 et janvier 2022 après 1, 2 ou 3 traitements antérieurs, dont le MTX et le lénalidomide. 7 ont été réfractaires. Avec un suivi médian de 7 mois, l'ORR/CR après le cycle 4 (10 patients) était de 61,5% / 38,5%. Le BTKi a efficacement pénétré la barrière hémato-encéphalique avec un rapport LCR/plasma de 59,8%. Cette association composée d'un BTKi spécifique et d'un anti-PD1 produit un effet raisonnable avec une réponse rapide et une tolérance élevée chez ces patients: à approfondir!
1.4. Late Breaking abstracts (présentations orales)
1.4.1. Evolutionary landscape of Clonal Hematopoiesis (CH) revealed by longitudinal error-corrected sequencing in 3.359 older community-based individuals. (I. van Zeventer et al)
L'augmentation marquée de la CH liée à l'âge peut prédisposer au développement de tumeurs malignes. Les 5 principaux gènes mutés sont DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53 et JAK2. La cohorte "lifelines" bien décrite (échantillons séquentiels provenant de 3359 personnes de plus de 65 ans, avec une diminution médiane tous les 3,6 ans) a permis de cartographier la dynamique des lésions clonales précoces, d'évaluer le rôle des facteurs environnementaux et de calculer le risque de tumeurs malignes. Sur 7074 échantillons, 2518 mutations ont été détectées entre le 1er et le 2e prélèvement (médiane 43 mois plus tard), via une application NGS personnalisée, chez 1573 individus.
Le modèle décrit a permis de déterminer que des VAF de 4,1% se produisaient proportionnellement chaque année (voir ci-dessous). Les expansions de VAF n'ont pas été affectées par la présence d'anémie, de thrombopénie, d'érythrocytose ou de thrombocytose. Bien que chez la plupart des individus (80%), le nombre de mutations reste stable, les différentes classes de mutations génétiques "pilotes" (driver) induisent des différences en termes de vitesse d'expansion. Celle-ci est la plus élevée pour les mutations provenant du complexe d'épissage (SRFS2, U2AF1, SF3B1), puis, par ordre décroissant, pour les mutations provenant de la transduction de signal (JAK2, CBL), de la régulation épigénétique (EZH2, ASXL1) et du transcriptome (TET2 exceptionnellement élevé, TP53).
Les caractéristiques de la CH présentant le plus grand risque de tumeur myéloïde sont les anomalies préexistantes de l'hémogramme, détectées chez 32/35 patients avant l'AML: en particulier la cytose dans la CH, avec une augmentation de l'incidence cumulée de 16%. La cytopénie dans la CH a également augmenté significativement, pour atteindre 4%. Le risque génétique spécifique de cancer hématologique est le plus élevé avec JAK2, U2AF1 et KNRAS et TP53 pour le type myéloïde et avec TP53 et ASXL1 pour le type lymphoïde. DNMT3A est associé aux taux les plus faibles dans les deux cas. Cette étude rapporte le plus grand taux de CH dans la population générale et identifie les mutations "pilotes" qui déterminent le plus la trajectoire évolutive (risque élevé, intermédiaire ou faible). Les facteurs de risque traditionnels du cancer n'ont aucune influence sur la CH. Il semble que la meilleure option consiste à assurer un suivi chez les personnes présentant des mutations à haut risque, une cytopénie et certainement une cytose, ainsi qu'en cas de VAF de 5% ou plus.
1.4.2. Time-limited venetoclax-obinutuzumab (GV) +/- ibrutinib (GIV) is superior to chemoimmunotherapy in frontline CLL: PFS co-primary endpoint of the randomized phase 3 GAIA/CLL13 trial. (B.Eichhorst et al)
Chez les patients atteints de CLL avancée avec une moins bonne condition physique, GV donne une meilleure PFS que chlorambucil+G. Chez les patients en bonne condition, les essais de phase II menés avec des trithérapies donnent des résultats prometteurs. L'étude GAIA/CLL13 compare, chez les patients en bonne condition physique, la chimio-immunothérapie (FCR/BR) avec RV et avec GV+/-I. Le critère d'évaluation co-primaire de la maladie minimale mesurable indétectable (uMRD) à 15 mois (analyse 2021) pointe le bénéfice de GIV> GV> RV et > CIT (avec GIV et GV significativement meilleurs que CIT).
L'autre critère d'évaluation coprimaire (la PFS) a été déterminé récemment: avec un suivi médian de 38,8 mois pour l'ensemble du groupe, la PFS à 3 ans est de 75,5% (médiane 52 mois) avec le CIT, de 80,8% avec le RV (médiane 52,3 mois), de 87,7% avec le GV (médiane non atteinte) et de 90,5 mois avec le GIV (médiane non atteinte). Cette PFS diffère sensiblement chez les patients présentant un IGHV de type sauvage vs IGHV muté. Les graphiques de Foster GIV/CIT tout comme les graphiques GV/CIT montrent un bénéfice significatif dans presque tous les groupes à risque définis. Le TTnextT montre que la part de patients restant exempts de récidive jusqu'à 3 ans diffère également: de 87,2% avec le CIT à 98,3% avec le GIV. Les seconds cancers primitifs apparaissent davantage avec le CIT qu'avec les autres associations, en particulier les tumeurs solides et les cancers de la peau non-mélanome. On en conclut que l'étude de phase III évaluant les traitements limités dans le temps de patients atteints de CLL en bonne condition physique a permis d'atteindre les 2 critères d'évaluation co-primaires pour le GV et le GIV, respectivement, par rapport au CIT:% d'uMRD au mois 15 et PFS qui est meilleure pour les 2 schémas à base de GV.
1.5. Session de présentation orale - CML clinique
1.5.1. BCR: : ABL1 digital PCR identifies chronic phase CML patients suitable for an early TKI discontinuation attempt: a patient-level meta-analysis. (C.Kockerols et al.)
La rémission sans traitement (TFR) est l'objectif ultime des patients atteints de CML présentant une réponse moléculaire profonde (DMR) stable. Tant la durée du traitement par TKI (tyrosine kinase inhibitors) que la DMR sont valables en tant que facteurs prédictifs positifs: "Plus c'est long, mieux c'est". La régression cinétique précoce du gène BCR: : ABL1 et le type de transcription jouent également un rôle. Le moment de la tentative de TFR (lorsque la MR5.0 est atteinte) est décrit comme "précoce" (3-6 ans), "standard" (6-8 ans) ou "tardif" (bien après 8 ans). En utilisant la méthode PCR "numérique" (dPCR) pour le BCR: ABL1, plusieurs auteurs ont décrit une prédiction de TFR (moyennes pondérées) comportant deux groupes: inférieur ou supérieur au seuil (cut-off) de la dPCR, de 36 ou 61%, respectivement.
La profondeur de la réponse moléculaire restait à déterminer. Une méta-analyse fondée sur des patients individuels (conformément à la déclaration PRISMA-IPD) a été réalisée sur 483 patients appariés, provenant de 5 cohortes différentes décrites précédemment.
L'analyse univariée préliminaire a confirmé 2 variables significatives: la dPCR < au seuil et l'impact de la durée du traitement, par nombre croissant d'années. L'analyse de régression multivariée retient seulement la 1re comme significative (p < 0,001). La probabilité de rechute moléculaire est subdivisée en 4 groupes distincts, en fonction de la durée de la TFR et du seuil de la dPCR, 24 mois après l'arrêt de la prise du TKI: durée > 6 ans et inférieure au seuil (33%) ; durée < 6 ans et inférieure au seuil (48%) ; durée > 6 ans et supérieure au seuil (50%) ; durée < 6 ans et supérieure au seuil (72%). La profondeur de la réponse moléculaire selon la dPCR a une valeur prédictive pour une TFR réussie, indépendamment de la durée du traitement et de la DMR. La dPCR peut être utile pour sélectionner les patients candidats à une interruption "précoce" de leur traitement par TKI.
Dans les troubles héréditaires graves de l'hémoglobine, la TG peut aussi jouer un rôle important.
1.5.2. Québec CML research group analysis of treatment patterns in CML: switching is driven by intolerance. (L.Busque et al.)
Au Québec, les 5 TKI connus offrent la possibilité de présenter des données sur les motifs de transition d'un traitement à l'autre et ses conséquences. En 1re ligne, les données sur l'interruption du traitement étaient: imatinib, 24,8% pour intolérance et 24% pour résistance ; dasatinib resp. 29% et 11,6% ; nilotinib, 30,9% et 6,4%. Quel que soit le nombre de transitions (1 à 5! ), le motif de l'intolérance est primordial par rapport à la résistance. Pour parvenir à une comparaison utile exploitable à l'échelle mondiale, l'efficacité et la tolérance constituent les meilleurs critères pour les TKI.
La "survie sans transition de traitement" (SWS), du moins en 1re ligne, n'a pas différé entre l'ima, le dasa et le nilo. À partir de 2008 (traitements de 2e ligne disponibles), la SWS pour l'ima a diminué, en raison de résistances mais pas d'intolérances (p < 0,001 vs 0,269). Pour la durée de la SWS à partir de la 2e ligne, il n'y a pas eu de différences significatives entre TKI, mais dans chaque cas, l'intolérance/TKI prédominait (p. ex. dasa 36% d'intolérance, 10,7% de résistance).
Les données de SWS dans le traitement par TKI de 3e ligne ont débouché sur la même conclusion après passage au dasa ou au nilo, mais sans différence intolérance/résistance pour l'ima ou le bosutinib. Le modèle de transitions en série a montré le rapport suivant entre l'intolérance en série et la résistance en série: 6,67 (p < 0,0002)! La transition en série affecte la survie: différence significative entre 0 ou 1 transition, 2 ou plus pour une autre raison, ou 2 ou plus pour raison d'intolérance en série: p < 0,0158. La survie globale (OS) médiane n'a été atteinte que pour ce dernier groupe: 15,6 ans. La SWS est meilleure sous les TKI de 2e génération en tant que traitement de 1re ligne. La SWS est comparable pour les TKI disponibles dans les lignes de traitement ultérieures. L'intolérance en série suggère un effet de classe et plus de 2 changements de médicament, quelle que soit la raison, sont associés à une diminution de la survie. Il reste donc à trouver des médicaments plus tolérables, malgré le succès actuel de l'approche de la CML.
2. Présentations de la "Cérémonie d'ouverture"
2.1. Embryonic Origins of the Hematopoietic System: Hierarchies and Heterogeneity. (E. Dzierzak)
L'histoire du développement des connaissances sur l'hématopoïèse, tant embryonnaire que "définitive" (de 1899 à ce jour), illustre leur chevauchement avec les ramifications linéaires et la fertilisation croisée. Des régions embryonnaires hiérarchiquement distinctes génèrent successivement des précurseurs de cellules hématopoïétiques (HSC) dans des niches primitives, prédéfinitives puis définitives. RUNX1 et GATA2 (2 facteurs de transcription connus dans les leucémies! ) appartiennent à un complexe de facteurs de transcription "heptade" au rôle clé dans le développement normal des HSC. Leur récepteur cible est le GPR56, soumis à une régulation positive dans l'AML résistante.
Nos macrophages se développent à un stade très précoce dans la niche du sac vitellin embryonnaire ; leurs descendants finissent par peupler de nombreux organes (comme la microglie) en tant que cellules résidentes spécifiques des tissus. Ils favorisent également la production de HSC dans la niche finale, la région AGM de l'embryon: l'endothélium hémogène de l'aorte, où les HSC matures de la moelle osseuse prennent naissance pendant une brève période spécifique du développement. Les mêmes facteurs de transcription essentiels contrôlent la hiérarchie des HSC, chez l'embryon et chez l'adulte, et leur dysrégulation donne donc également lieu à des hémopathies malignes. Les HSC embryonnaires spécialisées et leurs niches sont à l'origine des cellules et des facteurs qui jouent également un rôle déterminant dans certaines hémopathies malignes pédiatriques. (réf. C. Vink et al. Hemasphere 2022 6: 6-avril 2022)
2.2. AML Past, Present, Future and how to stay updated (G. Ossenkoppele)
Le séquençage du génome entier (WGS) est pratiquement devenu une alternative à part entière à l'analyse cytogénétique, car il permet d'obtenir rapidement le profil génomique précis des patients atteints d'un MDS ou d'AML. Essentiel sur le plan pratique pour un diagnostic plus complet et pour une classification plus efficace du risque. La stratification pronostique ELN 2017 de l'AML est dès lors en cours de révision.
L'alliance "HARMONY" participe activement à ce projet, avec l'aide de 53 organisations de 11 pays de l'UE, qui collaborent à 8 programmes de travail portant sur 7 maladies (MM, AML, ALL, CLL, NHL, MDS et HM péd.). Cette alliance génère déjà des informations utiles, comme l'étude sur l'impact clinique des commutations dans les AML mutées par NPM1 (voir ci-dessus). La maladie résiduelle détectable (MRD) dans la moelle osseuse des patients atteints d'AML en CR est un facteur prédictif de rechute précoce: l'identification de ? 0,1% de MRD par cytométrie en flux multiparamétrique devient un marqueur prédictif important pour mieux déterminer la stratégie de traitement.
Ces évaluations de la MRD permettent d'affiner les prédictions et la classification des risques, d'éclairer la décision de la poursuite du traitement, d'identifier le risque de rechute avec la possibilité d'une intervention plus précoce et de fournir un critère de substitution pour la LFS ou l'OS.
"2021 Update on MRD in AML: consensus document from the ELN MRD Working party" (Blood, 30 Dec 21): par phénotype d'AML (par exemple AML associée à CBF), la méthodologie avec la collecte d'échantillons et les échéances souhaitées pour l'analyse est présentée dans un algorithme clair. La publication "Ivosidenib et azacytidine dans l'AML avec mutation de l'IDH1" (NEJM 2022), qui passe en revue la longue liste de molécules nouvellement identifiées, montre l'évolution rapide du paysage du traitement de l'AML. L'étude Hovon 150 / AMLSG 29-18, sur les combinaisons de chimiothérapie standard avec énasidenib ou ivosidénib chez des patients avec des mutations IDH1/IDH2 a été lancée, avec 8 groupes collaborant au sein de l'UE. Le traitement combiné bien connu (étude VIALE-A, NEJM 2020), consistant en azacytidine et vénétoclax chez les patients atteints d'AML jugés non éligibles à un traitement intensif, mérite toujours d'être mentionné. Les nombreuses nouvelles molécules contribueront encore à l'élaboration d'un nouveau paradigme thérapeutique innovant pour l'AML. Les connaissances sur l'impact de l'hématopoïèse clonale (CH) (voir ci-dessus) sont déjà transposées en recherche interventionnelle: ainsi, l'utilisation de l'ivosidénib chez les patients avec une CH de signification indéterminée mais avec des mutations de l'IDH1 (à partir du 1er avril 2022).
3. Sélections issues des séances plénières
3.1. José Carreras award lecture: from bench to bed side: a never ending story (of HSCT) (M. Cavazanna)
Face à la mortalité précoce de la HSCT allogénique due aux infections, à la défaillance d'organes et à la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), ou à un stade plus tardif à la récidive de la maladie primitive, de nombreuses études ont tenté d'identifier la meilleure prise en charge. Dans les HSCT pédiatriques, la restauration en temps opportun du compartiment des lymphocytes T CD4+ réduit la mortalité sans récidive et une augmentation significative de l'OS (68 vs 32%). Historiquement, les interventions liées aux lymphocytes T ont évolué de la manipulation ex-vivo (années 1990) à la manipulation des cellules précurseurs pro-lymphocytes T (2017 et avant), puis aujourd'hui aux 1ers essais cliniques (dès 2020).
La thérapie génique (GT), développée pour la 1re fois dans le cadre de l'immunodéficience primaire (IDP), constitue également une option depuis quelque temps. Par rapport à la HSCT haplo-identique, la GT permet une récupération plus rapide du compartiment des lymphocytes T chez les patients SCID-X1. À ce jour, dans le monde, plus de 150 patients souffrant de PID ont été traités par GT au moyen des rayons gammaviraux et lentiviraux SIN, sans effets secondaires graves. De même, dans les troubles héréditaires graves de l'hémoglobine (incidence < 350 000/an), la TG peut jouer un rôle important. Dans le cas de la drépanocytose, un certain nombre de patients développent ultérieurement des anomalies hématopoïétiques, avec des mutations (VAF parfois préexistant), une CH, un MDS et une AML. L'un des facteurs peut être la HSCT. Ces tumeurs malignes myéloïdes naissent dans le receveur et ont été identifiées chez des patients ayant subi une greffe RIC.
Enfin, il a été question du moyen d'améliorer/accélérer la récupération des lymphocytes T après transplantation. Au moyen de l'induction ex-vivo de la différenciation lymphoïde et l'injection de ces progéniteurs de lymphocytes T après haploïde. La SCT des patients SCID fait actuellement l'objet d'une étude multicentrique de phase I-II. "L'innovation thérapeutique est un travail d'intégration qui a besoin du soutien de la recherche fondamentale et de domaines spécialisés nombreux et divers". Actuellement, la HSCT allogénique reste souvent la meilleure approche pour guérir les maladies acquises et congénitales.
(VAF = " Variant Allele frequency ", ou fréquence allélique: pourcentage de lectures de séquences observées correspondant à un variant d'ADN spécifique divisé par la couverture globale de ce locus. Comme le NGS fournit un échantillon quasi aléatoire, le VAF est une mesure de substitution de la proportion de molécules d'ADN dans l'échantillon d'origine porteur du variant.)
3.2. Molecular Mechanisms and Targeting of Pre-Leukemia (U.Steidl et al.)
Les CSH et les cellules progénitrices normales ne deviennent des cellules souches leucémiques (CSL) qu'après une première mutation. Ensuite, elles peuvent soit évoluer vers une hématopoïèse clonale (HC), un "phénomène de vieillissement connu", soit se diversifier (sous-clonal) avec une accumulation d'hétérogénéité (pré)maligne, puis évoluer vers des CSL qui prolifèrent ensuite en une masse leucémique (diversifiée). Chaque partie de ce "plan par étapes" a été clairement confirmée par la recherche à plusieurs reprises.
En soi, le SMD peut aussi se présenter comme une phase intermédiaire : à partir d'un ensemble très diversifié de SC pré-SMD qui évoluent de manière non linéaire et parallèle en forme polyclonale avec l'émergence de sous-clones de blastes SMD, ou qui prolifèrent en blastes LMA. En principe, ces connaissances offrent la possibilité d'intervenir plus précisément (et plus tôt) qu'avec les thérapies actuelles basées sur les thérapies de type "bulk cell". Toutefois, les CS pré-malignes présentent une hétérogénéité et une plasticité génétique et épigénétique. Cette plasticité induite par la transcription donne naissance à des sous-clones de CS présentant une dynamique, une diversité et une sélection différentes. La transcription n'est pas ici un processus continu, mais les gènes sont recrutés et "transcrits" par courtes impulsions.
Des études unicellulaires à haute résolution (FISH de l'ARNm de molécules uniques avec visualisation de molécules d'ARN uniques, triage en flux de CSH primaires) démontrent cette hétérogénéité : s'agit-il de véritables sous-populations ou simplement d'une diversité déterminée par des processus stochastiques ? La surexpression parmi les descendants clonaux de CSH n'apparaît pas à un stade précoce et n'est pas irréversible ; la plasticité et l'hétérogénéité transcriptionnelles correspondent au comportement naturel des CSH !
Cette hétérogénéité problématique peut-elle être ciblée ? Étant donné que, dans les modèles préleucémiques, Mdmx induit la progression vers une LMA et comme il est établi que Mdmx active une transduction du signal spécifique (WNT/B-Caténine), il est possible d'intervenir à ce niveau. Il est certain que l'expression de Mdmx est corrélée à la transformation leucémique chez les patients atteints de SMD ! À ce jour, les véritables maillons ou mécanismes déclencheurs de la "préleucémie à la leucémie" ne sont pas encore suffisamment clairs, mais nous sommes sur la piste de candidats. En outre, des facteurs extrinsèques aux cellules (inflammation, réponse immunitaire, effets de niche, facteurs environnementaux, microbiome...) jouent indubitablement aussi un rôle sélectif.
3.3. Bispecifics and/or CAR-T-cell therapy in mature B-cell malignancies (H. Einsele et al.)
"Le cancer peut être guéri par un traitement unique !" Ces slogans ainsi que d'autres ont fusé à la suite des nouvelles immunothérapies administrées dans les lymphomes malins. À l'heure actuelle, six produits CAR-T ont déjà été approuvés (FDA/EMA) dans cinq indications, à savoir : leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LLA-B), lymphome à grandes cellules B/lymphome à cellules du manteau (LCM)/lymphome folliculaire (LF)/myélome multiple (MM). Cependant, des obstacles majeurs continuent d'apparaître. L'expansion des lymphocytes T effecteurs mémoires CD3+ n'est possible que moyennant une stimulation répétitive.
Des études comme celle évaluant le blinatumomab (CD3CD19Bite) et le mosunétuzumab (CD3CD20Bite), à potentiel curatif, montrent un effet dose-dépendant contre les lymphomes. Anticorps bispécifiques (AcBi) vs cellules CAR-T ? La thérapie CAR-T n'est pas encore vraiment au point (par exemple, le produit cellulaire est très variable, le processus de fabrication est long, durant parfois jusqu'à huit semaines, etc.), mais les bispécifiques sont prêts à être commercialisés, même si un développement important est encore nécessaire dans ce domaine (par exemple, posologie précise, sélection des antigènes cellulaires cibles, etc.). Les cellules CAR-T allogéniques sont également prêtes à être commercialisées, mais à cet égard aussi, il reste quelques obstacles à surmonter (immunogénicité, nécessité d'une ingénierie moléculaire poussée, incertitude quant à la persistance, etc.). Les bispécifiques éludent déjà le problème de l'épuisement des lymphocytes T et peuvent être utilisés de façon répétée avec succès, par exemple en fonction de la réponse observée après une première application.
Il n'est pas possible d'obtenir des cellules CAR-T ayant une bonne persistance chez tous les patients ou dans toutes les affections. Pour faire survivre les cellules T et les désactiver temporairement/à temps, sans pour tant les voir disparaître (comme avec la dexaméthasone), on peut utiliser le dasatinib (un ITK) : un effet anti-lymphome nettement plus élevé est décrit avec une séquence ON/OFF/ON induite par le dasatinib. De très nombreuses études sont en cours avec les cellules CAR-T CD19 ou les AcBi CD20 contre, par exemple, le lymphome B à grandes cellules, et cela vaut également pour les Ac bispécifiques CAR-T et BCMA dans le MM (par exemple, KarMM et les études consécutives CARTITUDE). Les traitements engageant les lymphocytes T évoluent déjà vers une utilisation plus précoce dans le LNH à cellules B : les études ZUMA, BELINDA et TRANSFORM (par exemple ZUMA7) sont des études de phase 3 randomisées, comparant l'autogreffe de cellules souches (ASCT) standard en deuxième ligne dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) : elles donnent des résultats supérieurs sans risques supplémentaires inattendus ! La même tendance à une utilisation plus précoce se retrouve dans le MM, tant avec les CAR-T qu'avec les bispécifiques (par exemple, Étude CARTITUDE6).
L'association du téclistamab SC et du daratumumab dans le MM R/R est étudiée dans l'essai TRIMM : ORR et CR plus élevés ! La meilleure séquence (utilisation des bispécifiques en premier lieu ou non) n'est pas encore déterminée et cette question se heurte au phénomène de réduction de l'expression de l'antigène cible. Ce problème est déjà bien connu dans le cas de CAR-T-19 dans la LLA (40-75 %) et le DLBCL (30 %). Un traitement CAR-T séquentiel pourrait contourner ce problème ; par exemple, l'étude CAR22.41BB, menée sur le DLCBL R/R avec progression après CAR19, montre encore des CR persistantes. Questions pour l'avenir proche : les stratégies d'engagement des lymphocytes T feront-elles partie du traitement de première ligne ? Remplacent-elles une ASCT après une rechute initiale ? Peuvent-elles être utilisées chez les patients en moins bonne forme physique, qui ne sont p. ex. pas éligibles à une transplantation ?
3.4. Molecular international prognostic scoring system (IPSS-M): risk stratification in MDS (E. Papaemmanuill et al.)
Il existe un besoin pour un PSS moléculaire dans le SMD : présentation et évolution hétérogènes, en partie avec des anomalies cytogénétiques, des mutations génétiques à valeur pronostique, etc. À la suite de l'élaboration d'une cohorte de SMD représentative incluant 2 957 patients issus de différentes régions du monde (données cliniques recueillies chez 95 % des patients, suivi médian de 3,8 ans, âge médian au diagnostic de 72 ans, % médian de blastes = 3, Hb 10 g/dl, Plt 130K/µl), les anomalies moléculaires ont été dépistées, classées et répertoriées.
Des mutations génétiques sont survenues dans 53 % des cas, des anomalies cytogénétiques dans 4 % des cas et les deux types d'anomalies ont été observées dans 37 % des cas. Le nombre de mutations influence l'évolution (plus leur nombre est élevé, plus le pronostic est défavorable), mais des modèles inclusifs sont nécessaires pour obtenir une bonne stratification du risque. Les mutations multi-hit de TP53 -- et non les mutations mono-alléliques -- sont associées à une évolution plus défavorable (OS ou évolution vers une LMA). MLL-ptd, muté dans 2,5 % des SMD, est également associé à un mauvais pronostic. Ces mutations et d'autres doivent être identifiées lors de la phase de diagnostic.
Un autre exemple est celui des mutations SF3B1, qui comprennent trois groupes ayant chacun un impact pronostique. Le modèle IPSS-M (Bernard et al. NEJM Evidence 12 Jun 2022) repose sur une construction robuste avec une régression multivariable de Cox, ajustée pour l'âge, le sexe et le type de SMD. Il inclut les mutations multi-hit de TP-53, les mutations de MLLptd et FLT3, en plus de 13 autres gènes ayant un impact majeur, et montre l'effet du nombre de mutations dans 15 gènes.
Un système de cotation interprétable (< 2 à +4) a été construit sur base de ce modèle : une augmentation d'un point correspond à un doublement du risque ! Ce modèle IPSS-M est nécessaire pour développer une stratification du risque et étaye la conception d'études cliniques ainsi que l'interprétation et le développement de recommandations. La différence entre les diverses strates de risque dans le SMD est représentée de manière optimale pour l'estimation de la LFS et de l'OS et répartie en six catégories : de "très faible (very low)" à "très élevé (very high)". Par rapport au modèle IPSS-R, la capacité de différenciation est significativement meilleure (par exemple pour la LFS, l'OS et la transformation en leucémie) : l'indice de concordance a augmenté de cinq points, pour tous les paramètres finaux cliniquement significatifs. En outre, par rapport à l'IPSS-R, 46 % des patients atteints de SMD sont stratifiés différemment, avec un risque augmenté chez 74 % d'entre eux.
Le modèle est également cohérent dans le SMDt, si l'on utilise la LFS comme exemple. Des outils ont été développés et mis à disposition pour des applications cliniques : un panel de diagnostic incluant 31 gènes, un portail web et, pour les études de corrélation, un logiciel pour le développement de cohortes ! L'IPSS-M est un indice reproductible (formule mathématique !), personnalisé et interprétable.
4. Présentations issues du symposium présidentiel
4.1. Quizartinib prolonged survival vs. Placebo plus intensive induction and consolidation therapy followed by single-agent continuation in patients aged 18-75y with newly diagnozed FLT3-ITD+ AML (H. Erba et al.)
FLT3 est l'une des mutations les plus fréquentes dans les LMA. L'étude RATIFY menée avec la midostaurine a montré une meilleure OS mais un RR élevé et aucun traitement d'entretien. Le Quiz est un inhibiteur oral puissant et sélectif de FLT3 de type II de deuxième génération, associé à une efficacité avérée et à une toxicité acceptable. L'étude QuANTUM-First a évalué l'impact de l'ajout de Quiz, y compris une phase d'entretien pendant une période allant jusqu'à trois ans. Le critère d'évaluation de la mOS était de 31,9 mois pour Quiz et de 15,1 mois pour le placebo : HR 0,766. Dans une analyse post-hoc, celle-ci était de 0,591 dans le groupe allo-SCT des patients CR1 et de 0,607 dans le groupe non-SCT. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude, à savoir l'EFS, était plus long avec Quiz. La durée de la CR a été prolongée de façon cliniquement significative et le score CIR a été réduit. La toxicité s'est avérée correspondre aux attentes. Quiz pourrait devenir la nouvelle norme dans les LMA FLT3+.
4.2. Efficacy and safety of ARI0002H, an academic BCMA-directed CAR-T cell therapy with fractionated initial therapy and booster dose in patients with R/R MM (C. Fernandez et al.)
Les cellules CAR-T constituent l'une des nouvelles immunothérapies dans le MM. Le gène BCMA est une cible idéale en raison de sa très forte expression. ARI0002h est un produit lentiviral de cellules CAR-T autologues dont le potentiel a été démontré in vitro et in vivo. En tant que première recherche universitaire menée sur le traitement CAR-T dans l'UE, des études de sécurité et d'efficacité ont été menées dans cinq centres espagnols auprès de 30 patients atteints de MM R/R. La durée médiane de production des cellules CAR-T était de 11 jours. Avec un suivi médian de 16 mois, l'ORR était de 100 %, avec une sCR et une VGPR de 90 %, soit une réponse robuste et durable ! L'OS et la PFS médianes n'ont pas été atteintes et l'OS à 16 mois s'élevait à 80 %. Sur les 26 patients évaluables au jour +100, 92 % étaient MDR-négatifs. Les effets indésirables observés chez plus de 70 % des patients étaient les suivants : syndrome de libération de cytokines (SLC) chez 87 % des patients (grade 3/4 : 0 %) ; neutropénie 97 % et thrombopénie 79 % (gr 3/4 70 %). Le SLC a présenté une durée médiane de quatre jours et l'administration de tocilizumab ou de corticoïdes s'est révélée nécessaires en raison d'un SLC persistant de grade 1 chez 76 patients, soit 12 %. Aucun syndrome de neurotoxicité associée au traitement par cellules CAR-T (ICANS) ne s'est produit. L'administration de la dose de rappel selon le protocole (dans 38 % des cas) s'est avérée parfaitement gérable.
