Deux pistes de réflexion dans le cancer du rein

Le premier essai est une étude de phase I évaluant le MK-6482, médicament oral agissant sur une voie autrefois présumée impossible à cibler par la médication. On sait que l'hypoxie et l'activation consécutive du facteur induit par l'hypoxie-2alpha (HIF-2alpha) contribuent à la progression de différents cancers. Le MK-6482 est un inhibiteur de HIF-2alpha, qui bloque l'hétérodimérisation de HIF-2alpha par HIF-1beta et induit une régression dans les modèles de cancer du rein chez les souris ayant reçu une xénogreffe. Lors du congrès de l'ASCO GU, les résultats de cette étude de phase I/II ont été présentés et abordés par le Dr Choueiri (abs. 611). Cette étude sur le MK-6482 incluait des patients atteints d'un cancer du rein métastatique qui avaient reçu au moins un traitement préalable. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la sécurité, et les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DoR) et la survie sans progression (PFS). Au total, 55 patients ont été inclus dans l'étude. La plupart avaient été soumis à un prétraitement lourd (médiane de trois traitements (1-9)). Parmi ces patients, 67 % étaient réfractaires aux traitements anti-PD-1 et anti-VEGF. Après un suivi médian de 13 mois, l'ORR s'élevait à 24 %. Chez 80 % des patients, la tumeur était sous contrôle durant le traitement (réponse complète + réponse partielle + maladie stable). Chez 67 % des patients, la taille de la tumeur a diminué. La PFS était de 11 mois. La plupart des patients ont bien toléré le traitement. Les effets indésirables de grade III les plus fréquents étaient l'anémie (26 %) et l'hypoxie (15 %). Chez 2 % des patients seulement, le traitement a dû être arrêté en raison des effets indésirables. Chez 16 patients (29 %), le traitement a pu être poursuivi après 12 mois. Selon le Dr Strijbos, il s'agit là de résultats prometteurs. " L'étude incluait un nombre raisonnable de patients, dont 80 % ont tiré un bénéfice clinique du traitement. La toxicité était acceptable et se limitait à l'anémie et l'hypoxie, des effets indésirables attendus vu que le médicament de l'étude agit sur cette voie. Une étude de phase III dans une population similaire est planifiée. En cas de résultats positifs, le MK-6482 pourrait devenir une nouvelle option pour le traitement des patients souffrant d'un cancer du rein de stade avancé. Compte tenu de sa bonne tolérance, il pourrait éventuellement aussi être associé à l'avenir à d'autres traitements, tels que l'immunothérapie ", conclut le Dr Strijbos. La seconde étude sélectionnée par le Dr Strijbos portait sur un nouveau médicament oral, le sitravatinib. Il agit sur plusieurs nouvelles voies dans le but de rendre le micro-environnement de la tumeur un peu plus réceptif à l'immunothérapie. Le sitravatinib est un inhibiteur de la tyrosine-kinase qui cible les récepteurs TAM (Tyro3, Axl, MerTK), les récepteurs de la " split family " (VEGFR2 et c-Kit) et c-Met. On peut s'attendre à obtenir une activité biologique directe contre le cancer du rein métastatique, et l'effet de l'immunothérapie avec le nivolumab est également renforcé, via une diminution des lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs, des cellules myéloïdes suppressives et des macrophages de type 2 associés à la tumeur. L'association de ces deux médicaments semblant être efficace dans le cancer de la vessie, par exemple, elle a également été testée contre le cancer du rein. Le principal objectif de l'étude : s'assurer de la bonne tolérance. Parallèlement, la dose optimale de sitravatinib a été déterminée. Le Dr Msaouel a présenté les résultats de cette étude de phase I/II à bras unique, qui évaluait la combinaison sitravatinib + nivolumab chez des patients présentant un cancer du rein localement avancé ou métastatique, et réfractaire à maximum deux traitements anti-VEGF préalables (sunitinib, pazopanib). L'étude a randomisé 38 patients ; 34 patients ont enregistré une réponse après ? 12 semaines. Chez 82 % des patients, la taille de la tumeur a diminué. Une réponse objective a été observée chez 38 % des patients. Chez 67% des patients, une stabilisation de la maladie a été obtenue pendant une période de six mois ou plus. Le Dr Strijbos a souligné la survie sans progression de 10 mois, soit bien plus que lorsque le nivolumab est utilisé en monothérapie. " Le bénéfice clinique de 94 %, tout comme les réponses de longue durée obtenues au sein de cette population difficile à traiter, est également très impressionnant. Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement sont la fatigue et la diarrhée ; seulement 10 % des patients ont arrêté le traitement en raison des effets indésirables. Les meilleurs résultats ont été obtenus grâce à une dose de 120 mg de sitravatinib administrée une fois par jour, en association avec le nivolumab. Les chercheurs prévoient dès lors de mener une étude de suivi de plus grande envergure évaluant le sitravatinib 120 mg/j en association avec le nivolumab ", résume le Dr Strijbos.