Compte-rendu du Belgian Respiratory Oncology Update Meeting

Les sessions live ont été co-présidées par les Prs Xavier Geets, Ingel Demedts et Birgit Weynand. Le grand intérêt suscité par cette réunion démontre à quel point il s'est développé, depuis sa première édition en 2000, jusqu'à devenir aujourd'hui un point d'orgue annuel dans le domaine de l'oncologie thoracique dans notre pays. Voici un court résumé de ce que le comité scientifique multidisciplinaire, composé des Prs Vansteenkiste, Geets, Weynand, Demedts et Paul Van Schil - sans oublier le Pr Paul Germonpré, orateur invité - a sélectionné comme les "meilleures" données ou les nouvelles données les plus pertinentes de l'année écoulée dans les différentes sous-disciplines de l'oncologie thoracique. Le Pr Ingel Demedts (AZ Delta Roeselare/UZ Gent) a ouvert le programme scientifique par une revue des principales découvertes récentes en pneumologie. Lors du dernier Congrès mondial sur le cancer du poumon, des données alarmantes ont été diffusées, selon lesquelles la pollution atmosphérique causée, entre autres, par la combustion de carburants fossiles et de bois, la circulation automobile et certaines formes de cuisine en intérieur, est responsable de 1 décès dû au cancer du poumon sur 7 dans le monde, et de 1 sur 20 aux États-Unis. Les chiffres se révèlent les plus dramatiques dans les pays à grande combustion de lignite pour la production d'énergie et le chauffage. Les auteurs de cette étude plaident pour que les experts en cancer du poumon contribuent à endiguer les effets de la pollution atmosphérique en se déclarant expressément en faveur d'une énergie plus propre. De nouvelles données issues de vastes études de dépistage du cancer du poumon (53.454 participants pour l'étude NLST et 15.792 pour l'étude NELSON) montrent que le dépistage par scanner faible dose, en comparaison avec la radiographie ou l'absence d'intervention dans une population cible à risque accru de cancer du poumon, fait significativement baisser sa mortalité de quelque 20-27%. L'étude UKLS, sur 4055 volontaires à haut risque de développer un cancer du poumon dans les 5 ans (score LLPv2 ≥ 4,5%), a permis de constater une diminution de 35% de mortalité pour le scanner faible dose par rapport aux soins habituels, après un suivi médian de 7,3 ans (30 vs 46 décès). Cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,062) après l'arrêt prématuré de l'étude, à un moment où un quart seulement des 16.000 patients prévus avait été inclus. Une méta-analyse de 9 études cliniques randomisées a permis de constater une réduction relative de 16% de la mortalité due au cancer du poumon avec un dépistage par scanner faible dose en comparaison d'un bras témoin (RR: 0,84, IC à 95%: 0,76-0,92). Les opposants au dépistage du cancer du poumon objectent que les faibles chiffres de sevrage tabagique dans les études relatives au dépistage du cancer du poumon (7% dans l'étude NLST, 17% dans l'étude NELSON) pourraient être dus à un impact négatif du dépistage sur le sevrage tabagique ; pourtant, une récente étude sur le dépistage du cancer du poumon ayant inclus 254 volontaires a permis d'observer au fil du temps un nombre croissant de participants capables soit d'arrêter de fumer (30% après 3 ans, 35% après 5 ans), soit de réduire leur consommation de cigarettes (9% après 3 ans, 40% après 5 ans). Une analyse complémentaire après 7 ans a établi que 90% des patients qui avaient arrêté de fumer n'avaient pas recommencé et la moitié de ceux qui avaient réduit leur consommation de cigarettes avaient entre-temps complètement arrêté de fumer. Cette dernière observation semble indiquer que la diminution du tabagisme augmente les chances d'un sevrage tabagique complet par la suite. Les meilleurs chiffres de sevrage tabagique de cette étude de plus petite envergure sur le dépistage du cancer du poumon peuvent être attribués à l'accompagnement étendu à ce sevrage au moment des résultats du scanner. Notons toutefois quelques limites de cette étude: le caractère rétrospectif, l'absence de randomisation et l'auto-déclaration du sevrage tabagique, ce qui nécessite une confirmation plus solide de ses résultats. En matière de détection précoce et de surveillance du cancer du poumon, des résultats intéressants ont été rapportés pour la biopsie liquide. Cette technique non invasive pour le diagnostic et le monitoring de ce cancer apporte une potentielle réponse à quelques limites importantes du dépistage par scanner faible dose: sa faible spécificité, le faible taux de dépistage et le manque d'équipements disponibles, notamment. Si sa sensibilité et sa spécificité sont suffisamment élevées, la biopsie liquide peut apporter la solution et même trouver une application ultérieure dans le suivi d'une maladie résiduelle minime et la détection précoce d'une récidive. La précision particulièrement élevée de la biopsie liquide a été rapportée dans une étude japonaise. Avec un test diagnostique sur base de microARN sérique, elle a pu, au moyen de 4 profils de microARN, identifier un cancer du poumon avec une sensibilité et une spécificité de 99% dans un jeu de validation de 3328 échantillons, et ce, quels que soient le stade de la maladie, la taille des tumeurs et le type histologique. Les analyses pré- et post-chirurgie ont indiqué que ces 4 profils de microARN étaient issus des tumeurs mêmes, ce qui signifie que ce test peut éventuellement aussi s'utiliser pour la détection précoce d'une récidive. Une autre étude, de plus petite envergure, avec l'ADN acellulaire de 257 échantillons de plasma, a rapporté une sensibilité de 95% et une spécificité de 93% pour la détection d'un cancer du poumon de stade I. Il a également été fait état de résultats prometteurs avec l'ADN tumoral circulant (ADNtc), qui a montré une association significative avec une survie sans récidive plus courte après une chirurgie pour un cancer du poumon de stade I-III. Une récidive pouvait ainsi être détectée environ 4 mois plus tôt qu'avec la radiologie et, dans cette étude, la négativité longitudinale de l'ADNtc avait une valeur prédictive négative de 94% (45/49). L'utilité clinique de l'ADNtc est en cours d'évaluation dans des études prospectives, l'une d'entre elles étant en cours dans notre pays (MERMAID2). Sur base de 15 variables, un modèle d'intelligence artificielle a permis de prédire avec une précision de 75% si un patient avec NSCLC avancé naïf de traitement et score ECOG-PS > 1 sera toujours en vie après 90 jours. Les affinements du modèle sur base de données plus importantes et d'une validation externe contribueront peut-être à encore augmenter sa précision, après quoi il pourra potentiellement être appliqué en pratique clinique. D'autres applications d'intelligence artificielle sont également en cours d'évaluation dans les soins palliatifs, la prédiction d'une hospitalisation non programmée de longue durée et toute une série d'autres domaines. Pour ce qui a trait à la pathologie thoracique, le Pr Birgit Weynand (UZ Leuven) a commencé son tour d'horizon par une présentation de la dernière classification des tumeurs pulmonaires, publiée par l'OMS en 2021. Elle comprend d'intéressantes mises à jour en ce qui concerne, entre autres, le diagnostic basé sur la cytologie et de petites biopsies, mais aussi la gradation des adénocarcinomes fondée sur les caractéristiques architecturales (définition de mauvaise différenciation sur base de tumeurs présentant 20% ou plus de traits de haut grade, comme adénocarcinome solide/micropapillaire/cribriforme/acinaire) et le STAS (" spread through airspace") pertinent sur le plan pronostique qui peut intervenir dans tous les types de tumeurs et ne peut être repris ni dans la mesure de la taille de la tumeur, ni dans le pourcentage des traits. Les tumeurs neuroendocrines (TNE) diagnostiquées à partir d'un petit échantillon se voient attribuer une catégorie distincte "tumeur carcinoïde, NOS". Le Ki67 n'y est pas assez fiable et on ne dispose pas davantage de valeurs seuils bien définies pour une différenciation entre la TNE/carcinoïde typique (grade I ; < 2 mitoses/2 mm2, pas de nécrose) et la TNE/carcinoïde atypique (grade II ; 2-10 mitoses/2 mm2 et/ou nécrose). Pour les carcinoïdes atypiques recensant un nombre élevé de mitoses, on pense à une classification distincte de grade III, comme dans la TNE pancréatique, étant donné qu'il semble s'agir d'un sous-groupe distinct caractérisé par la présence de mutations MEN1 et par l'absence de mutations RB1 ou P53. À l'heure actuelle, différentes études ont validé la stadification TNM et le concept de réponse pathologique majeure (MPR) après thérapie néoadjuvante, une approche qui, à l'avenir, trouvera sans aucun doute aussi sa place en routine. La détermination pathologique d'une MPR après un traitement néoadjuvant se fait sur base d'un taux de 10% ou moins de cellules tumorales viables dans les tumeurs primitives, quel que soit le type histologique et peu importe que ces tumeurs montrent une régression aux scans. Les ganglions lymphatiques ne sont pas pris en considération, mais doivent être considérés pour le constat d'une réponse pathologique complète (CPR), aucun signe de cellules tumorales viables ne devant alors être visible ni dans la tumeur primitive, ni dans les ganglions lymphatiques. Pour la stadification des cancers du poumon réséqués après un traitement néoadjuvant, la taille de la tumeur microscopique est déterminée par le pourcentage de cellules tumorales viables, multiplié par la dimension maximale du lit tumoral, la MPR devant être rapportée pour chaque nodule tumoral, sauf si les tumeurs sont trop nombreuses pour pouvoir être comptées. Par définition, les tumeurs lépidiques ne sont pas invasives et ressortissent à la classification classique pour les tumeurs naïves. Avec les définitions mentionnées ci-dessus, une stadification ypT0 ypN1-3 après traitement néoadjuvant indiquera une MPR, mais pas de CPR en raison des ganglions lymphatiques atteints. Il convient de noter que, dans le cas d'adénocarcinomes, une histologie indiquant jusqu'à 65% de cellules tumorales viables après un traitement néoadjuvant est clairement associée à une meilleure survie tandis que, pour l'histologie épidermoïde, la survie est déjà fortement réduite à partir de 10% de cellules tumorales viables. Du côté du diagnostic moléculaire de tumeurs pulmonaires, le séquençage d'ARN s'impose de plus en plus. Il permet de détecter, dans un délai de 5 à 7 jours, toutes les fusions et variantes d'épissage pertinentes sur le plan thérapeutique, qui représentent 9-12% de tous les cancers non épidermoïdes du poumon. Cela engendre une économie de pas mal de tissu tumoral, d'argent et de temps par rapport à l'application, partiellement séquentielle ou non, de différentes méthodes individuelles de type FISH, séquençage d'ADN et/ou IHC, qui prend vite 3 semaines. Le séquençage d'ARN a par ailleurs une sensibilité et une spécificité supérieures à celles du séquençage d'ADN pour la détection de "vraies" fusions (notamment " expressing" et " in frame") ; il permet également une détection simultanée des mutations dans l' EGFR et dans d'autres gènes. Dans les grands laboratoires, le séquençage d'ARN sera dès lors de plus en plus utilisé comme premier test moléculaire, en parallèle à l'IHC rapide, en toute conformité avec les critères de remboursement en vigueur dans notre pays. Cependant, ce séquençage d'ARN comporte aussi quelques limites. Il faut tenir compte d'une plus grande complexité algorithmique (par exemple en conséquence des effets d'épissage) et du fait que certaines mutations ne peuvent pas être détectées avec l'ARN, comme les mutations qui donnent lieu à une instabilité ou une absence d'ARN, par exemple en conséquence de mutations troncatrices (comme pour les gènes de suppression tumorale STK11 et TP53), ou les mutations qui se déroulent en dehors des exons (comme dans la région promotrice de TERT), ou encore les mutations à faible fréquence allélique par rapport à l'allèle normal. En résumé, pour un NSCLC non épidermoïde, on optera autant que possible pour le séquençage d'ARN en première instance, en parallèle aux tests IHC pour PD-L1 et ALK, tandis que pour un NSCLC épidermoïde, les tests IHC pour PD-L1 et TRK ne seront suivis d'un séquençage d'ARN pour TRK qu'après obtention d'un résultat positif au test IHC pour TRK. Pour les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules, il n'y a pas de place pour le séquençage d'ARN, mais bien pour le séquençage d'ADN afin de déterminer le statut de RB1 et de P53. Concernant la pathologie du cancer bronchique à petites cellules (SCLC) et du mésothéliome, de nouveaux sous-types moléculaires, reposant par exemple sur une analyse transcriptionnelle, trouveront peut-être dans un avenir proche une application pour certains traitements ciblés et/ou pour l'immunothérapie. Il s'avère ainsi que les patients SCLC ayant un profil d'expression de type immunitaire (18% des patients dans l'étude IMPOWER133) tirent un plus grand bénéfice de l'immunothérapie. Une application de ces résultats transcriptionnels peut aussi s'envisager dans le domaine du diagnostic du SCLC: les facteurs YAP1 et POU2F3, qui s'expriment dans les sous-types non neuroendocrines du SCLC, peuvent ainsi également être détectés par IHC. Les mésothéliomes épithélioïdes, qui expriment PD-L1 de façon peu fréquente, expriment fréquemment la molécule de point de contrôle immunitaire VISTA, ce qui ouvre des perspectives tant diagnostiques que thérapeutiques pour ce sous-groupe spécifique de mésothéliomes. Les données préliminaires obtenues avec un test EGFR/MET combiné chez des patients avec NSCLC avancé naïf de chimiothérapie après une récidive sous osimertinib, indiquent qu'il peut prédire une réponse avec l'association d'amivantamab et de lazertinib, ce qui laisse penser que l'on pourrait procéder à une meilleure sélection de ces patients. Pour entamer sa revue du "meilleur" dans le domaine de la chirurgie, le Pr Paul Van Schil (UZ Antwerpen) a présenté l'étude JCOG0802 comparant la segmentectomie à la lobectomie chez 1106 patients NSCLC avec petites tumeurs périphériques (≤ 2 cm) caractérisées par un ratio consolidation/tumeur (RCT) > 0,5. Étonnamment, cette étude a permis d'observer une survie globale (OS) significativement meilleure avec la segmentectomie qu'avec la lobectomie (HR: 0,66 ; p = 0,0082), la survie à 5 ans s'élevant à 94,3% pour la segmentectomie vs 91,1% pour la lobectomie. Malgré cela, les investigateurs ont noté plus de récidives locorégionales dans le bras segmentectomie (10,5% vs 5,4% dans le bras lobectomie ; p = 0,0018) et n'ont relevé aucune différence ni de récidive à distance (4,9% et 4,8%, respectivement), ni de décès lié au cancer du poumon (4,7% et 5,1%, respectivement). Bien qu'il s'agisse d'une étude randomisée à grande échelle, davantage de décès ont étonnamment été recensés dans le bras lobectomie dus à d'autres cancers (y compris un second cancer du poumon): 5,6% vs 2,2%. Les résultats d'une étude américaine similaire devront confirmer ou infirmer ces résultats plutôt surprenants. À ce stade, nous pouvons conclure que, pour les patients atteints d'un NSCLC de stade I avec tumeurs ≤ 2 cm et RCT > 0,5, une étude de phase III a associé la segmentectomie à une meilleure survie en dépit d'une incidence plus élevée de récidives locorégionales. L'étude VIOLET, conduite chez 503 patients atteints d'un cancer du poumon primitif, a démontré que la lobectomie par TVA (thoracoscopie vidéo-assistée) vs thoracotomie s'accompagnait de moins de douleur, d'une meilleure récupération fonctionnelle, d'un meilleur état de santé général et de résultats oncologiques comparables après 1 an. Le taux de récidive était alors de 7,7% avec la TVA et de 8,1% avec la thoracotomie, les PFS et OS étaient également comparables. Il convient de noter que la plupart des patients inclus dans cette étude ont subi une thoracotomie postéro-latérale, et non une thoracotomie d'épargne musculaire, et qu'un suivi prolongé de cette étude s'impose pour pouvoir évaluer les résultats oncologiques à plus long terme. CTONG1103, étude randomisée de phase II, a évalué l'erlotinib vs la gemcitabine + cisplatine en traitement néoadjuvant (erlotinib pendant 42 jours, chimiothérapie toutes les 3 semaines pendant 2 cycles) et en traitement adjuvant (erlotinib pendant 1 an, chimiothérapie toutes les 3 semaines pendant 2 cycles) chez des patients chinois atteints d'un NSCLC de stade IIIA-N2 porteur de mutation EGFR (n = 72). Dans cette étude, un meilleur ORR a été observé pour le traitement néoadjuvant par erlotinib vs chimio (54,1% vs 34,3% ; OR: 2,26), un plus grand nombre de patients ont pu être traités par chirurgie (84% vs 69%), le stade d'atteinte des ganglions lymphatiques a plus souvent régressé (13% vs 4%) et on a établi une PFS significativement supérieure (médiane de 21,5 mois vs 11,4 mois ; HR: 0,36 p < 0,001), qui ne s'est toutefois pas traduite par une OS significativement supérieure (médiane de 42,2 mois vs 36,9 mois ; HR: 0,83 ; p = 0,513). Les investigateurs ont attribué cette dernière observation au fait que les patients du bras chimio recevaient également un traitement ciblé contre l'EGFR après une récidive. CheckMate 816, une étude de phase III, a évalué le traitement néoadjuvant par nivolumab + chimio (3 cycles) vs chimio (3 cycles) dans le NSCLC de stade IB-IIIA résécable. Les taux de réponse pathologique complète étaient remarquablement élevés avec l'association nivo + chimio (24,0% vs 2,2% ; OR: 13,94 ; p < 0,0001) dans pratiquement tous les sous-groupes étudiés, y compris celui avec expression de PD-L1 < 1%, et ce, sans augmenter les complications chirurgicales, ni compromettre la faisabilité ou le timing de la chirurgie, ni prolonger la durée de la chirurgie et de l'hospitalisation. Les patients du bras nivo + chimio ont subi plus de chirurgie mini-invasive (30% vs 22%) et de lobectomie (77% vs 61%), moins de pneumonectomie (17% vs 25%), plus de résections R0 (83% vs 78%) ; on a aussi mesuré dans leurs tumeurs beaucoup moins de cellules tumorales viables résiduelles (médiane de 10% vs 74% ; MPR: 37% vs 9%). Cette association de nivo + chimio offre possiblement une nouvelle option de traitement néoadjuvant pour les patients avec NSCLC résécable. Le suivi de plus longue durée montrera si ces résultats prometteurs se traduisent en une meilleure survie. IMpower010, une étude de phase III, a évalué le traitement adjuvant par atézolizumab (jusqu'à 1 an) vs les meilleurs soins de soutien ( best supportive care, BSC) après une chimiothérapie adjuvante dans le NSCLC de stade IB-IIIA résécable. L'étude a montré une survie sans maladie (DFS) significativement supérieure pour l'atézolizumab dans la sous-population de patients de stade II-IIIA avec expression tumorale de PD-L1 ≥ 1% (CT ≥ 1% ; HR: 0,66 ; p = 0,004), de même que dans la sous-population de tous les patients de stade II-IIIA (HR: 0,79 ; p = 0,02). En revanche, aucune différence statistiquement significative n'a pu être relevée dans le cadre du suivi actuel en ce qui concerne la population ITT totale regroupant tous les patients de stade IB-IIIA (HR: 0,81 ; p = 0,04). Le bénéfice constaté avec l'atézolizumab s'est avéré associé au degré d'expression de PD-L1 de la tumeur (HR de 0,87 dans le sous-groupe PD-L1 1-49% vs HR de 0,43 dans le sous-groupe PD-L1 ≥ 50%). Le Pr Xavier Geets (UC Louvain) a présenté les nouvelles données les plus pertinentes dans le domaine de la radiothérapie thoracique, en débutant par quelques études dans le SCLC de 'stade limité'. Le schéma de radiothérapie standard de 45 Gy 2 fois/jour pendant 3 semaines a ainsi été comparé à une radiothérapie conventionnelle à forte dose (70 Gy) 1 fois/jour pendant 7 semaines dans une étude de phase III (CALGB 30610/RTOG 0538), puis à une radiothérapie accélérée à forte dose (60-65 Gy) 1 fois/jour pendant 4-5 semaines dans deux études de phase II (Qiu et al, 2021 ; Gronberg et al, 2021). L'OS observée avec la radiothérapie conventionnelle à forte dose ne s'est pas révélée significativement supérieure par rapport au schéma standard (HR: 0,94 ; p = 0,59), mais était associée à davantage d'effets secondaires fatals (3,7% vs 1,4%), dont plusieurs de nature cardiaque. En revanche, les deux études de phase II avec la radiothérapie accélérée à forte dose ont montré une tendance nette en faveur d'une meilleure OS par rapport au schéma standard (la différence étant statistiquement significative dans une étude ; HR: 0,61 ; p = 0,012). Mais ces deux études présentaient des lacunes méthodologiques, justifiant la nécessité d'études complémentaires, plus robustes. Les limites de l'augmentation de dose dans la radiothérapie thoracique, et ses dangers potentiels, ont également été démontrés dans diverses études, dont RTOG 0617, une étude de phase III dans le NSCLC de stade III ; elle a conclu à une OS significativement inférieure pour la dose de 74 Gy par rapport à la dose de 60 Gy. Les risques de toxicité cardiaque liés à la radiothérapie thoracique ont récemment été décrits par Banfill et al. (JTO, 2020), ainsi que la manière dont les doses d'irradiation de la base du coeur supérieures à 8,5 Gy réduisaient l'OS. Aujourd'hui, le schéma de 45 Gy 2 fois/jour reste le schéma recommandé pour le SCLC de 'stade limité', la dose de 66 Gy 1 fois/jour constituant une alternative possible. ETOP/IFCT 4-12 STIMULI, une étude de phase II randomisée, a établi que l'immunothérapie adjuvante par nivolumab + ipilimumab après chimioradiothérapie n'est pas à même d'améliorer l'OS chez les patients atteints de SCLC de 'stade limité' (HR: 1,06 ; p = 0,83). Les résultats d'ADRIATIC, une étude de phase III randomisée avec le durvalumab avec ou sans trémélimumab vs placebo, vont bientôt montrer si l'immunothérapie instaurée après une chimioradiothérapie peut ou non influencer favorablement la survie de ces patients. Une étude de phase III randomisée de Belderbos et al, conduite parmi des patients avec SCLC, a montré qu'éviter l'hippocampe lors d'une irradiation crânienne prophylactique (ICP) n'améliorait pas les résultats cognitifs, mais n'augmentait pas non plus les métastases cérébrales. Dans les recommandations actuelles de l'ASTRO pour les patients atteints d'un SCLC (Daly et al, JCO 2021), l'ICP reste recommandée pour ceux de 'stade limité' qui ont un bon score de performance, qui sont jeunes et ne souffrent pas de troubles neurocognitifs. Le suivi par IRM et le traitement des métastases asymptomatiques constituent une alternative. L'étude STARS, qui a évalué la radiothérapie stéréotaxique (RTS) à visée ablative chez des patients avec NSCLC de stade IA (< 3 cm) opérable, a engrangé d'impressionnants résultats en matière à la fois de PFS (77% après 5 ans) et d'OS (87% après 5 ans) dans une population de patients fragiles, non éligibles à la chimiothérapie. Une étude de phase II randomisée, dans laquelle des patients avec NSCLC ont reçu un traitement néoadjuvant par 2 cycles de durvalumab avec ou sans RTS à visée ablative, a permis d'observer des réponses plus profondes dans le bras RTS. Cette approche prometteuse, associant immunothérapie et RTS à visée ablative, fait actuellement l'objet d'évaluations complémentaires dans diverses études de phase II et III. Pour les patients avec NSCLC de stade III non résécable, un suivi complémentaire de PACIFIC - une étude de phase III qui a évalué le durvalumab après chimioradiothérapie - montre un bénéfice durable et robuste en matière tant d'OS que de PFS, avec une survie sans maladie jusque là inédite pour un tiers des patients (33%) après 5 ans ( vs 19% dans le bras placebo). Pour les patients avec NSCLC avancé et avec jusqu'à 3 ou 5 métastases ("NSCLC oligométastatique"), plusieurs études de phase II randomisées avec la RTS à visée ablative ont montré un doublement de l'OS médiane vs un bras standard sans RTS. Cette prise en charge prometteuse fait actuellement l'objet d'évaluations complémentaires dans les études de phase III SARON et NRG-LU 002. Le Pr Paul Germonpré (AZ Maria Middelares) a démarré son tour d'horizon de l'année écoulée dans le domaine de l'oncologie par la mise à jour après 3 ans de l'étude CheckMate 743, qui a évalué l'association nivolumab + ipilimumab vs chimio dans le mésothéliome pleural. Cette mise à jour a confirmé l'OS significativement supérieure pour l'immunothérapie (médiane de 18,1 mois vs 14,1 mois ; HR: 0,73 ; p = 0,0020): après 3 ans, elle était de 23% et la PFS était de 14% dans le bras immunothérapie vs 15% et 1%, respectivement, dans le bras chimio. Le bénéfice d'OS était maximum dans le sous-groupe des mésothéliomes non épithélioïdes (HR: 0,48), mais nettement moins marqué dans celui des mésothéliomes épithélioïdes (HR: 0,85) ; il s'observait uniquement dans le sous-groupe PD-L1-positif (HR de 0,71 pour le sous-groupe PD-L1 ≥ 1% vs HR de 0,99 pour le sous-groupe PD-L1 < 1%). Tandis que les deux bras de l'étude ont permis de noter des réponses objectives chez environ 40% des patients, la durée de la réponse était nettement plus longue avec l'immunothérapie (médiane 11,6 vs 6,7 mois). Après 3 ans, cette réponse était toujours présente chez environ un quart des patients répondeurs du bras immunothérapie vs aucun patient du bras chimiothérapie. Parmi les autres nouveaux constats notables, signalons que les patients dont l'immunothérapie avait dû être arrêtée en raison d'effets secondaires liés au traitement (17% des patients) enregistraient de meilleurs résultats en matière de survie ou de durée de la réponse que la population totale des patients inclus dans ce bras d'étude (37% vs 23% en vie après 3 ans et durée médiane de réponse - DoR médiane - de 20,0 mois vs 11,6). La mise à jour après 3 ans de l'étude CASPIAN, dans le SCLC de 'stade étendu', a établi le maintien du bénéfice d'OS enregistré avec l'association durvalumab + chimio vs chimio seule (HR: 0,71), 18% vs 6% des patients étant toujours en vie après 3 ans. ATLANTIS, une étude de phase III qui a évalué la lurbinectédine et la doxorubicine en traitement de deuxième intention du SCLC, n'a en revanche pas été en mesure de démontrer le moindre bénéfice d'OS. Dans une étude de phase I dans le traitement de ≥ 2e intention de patients avec SCLC de 'stade étendu', l'anticorps bispécifique anti-CD3/anti-DLL3 tarlatamab a produit 20% de réponses objectives, la durée médiane de la réponse approchant des 9 mois. À ce jour, on ne connaît encore aucun biomarqueur qui pourrait entraîner une meilleure sélection des patients. L'étude de phase I CHRYSALIS, conduite parmi des patients avec NSCLC porteurs de mutations EGFR (m EGFR) et résistants à l'osimertinib, a révélé que l'association de l'amivantamab (un anticorps bispécifique anti-EGFR/anti-MET) et du lazertinib (un ITK anti-EGFR de 3e génération) résultait en un taux de réponses objectives (ORR) d'environ 40% et une DoR médiane de 9,6 mois. Dans cette population, l'amivantamab en monothérapie a induit un ORR de 18%. Dans une population similaire (médiane de 4 lignes de traitement antérieures, 86% de patients déjà traités par l'osimertinib) incluse dans une autre étude de phase I, le patritumumab-deruxtecan, un anticorps conjugué anti-HER3, a démontré un ORR de 39% et une DoR médiane de 7 mois. Dans une étude de phase I avec l'anticorps conjugué anti-TROP2 datopotamab-deruxtecan, un ORR de 35% et une DoR médiane de 9,5 mois ont été observés principalement chez des patients avec NSCLC mEGFR résistants (86% après l'échec d'au moins 3 lignes de traitement antérieures). Après l'échec de l'osimertinib, la chimio reste toutefois le traitement standard pour l'instant, des études complémentaires devant montrer où et quand les nouveaux traitements ciblés seront mis en oeuvre. De même, la chimio reste provisoirement le traitement standard pour les patients avec NSCLC m EGFR et mutations par insertion dans l'exon 20. Cependant, des études de phase I/II avec l'ITK ciblé sur les insertions dans l'exon 20 de l' EGFR mobocertinib et le DZD9008, ainsi qu'avec l'anticorps bispécifique anti-EGFR/anti-MET, ont récemment enregistré des OR chez 30-40% de ces patients, avec une DoR médiane de > 3,5 à 17,5 mois et une survie médiane d'environ 2 ans dans deux de ces études. Ces développements prometteurs ouvrent de nouvelles perspectives pour ces patients, pour lesquels l'amivantamab est actuellement disponible dans le cadre d'un programme médical d'urgence. Du côté des patients avec NSCLC porteur d'une mutation KRAS G12C et déjà traités, l'inhibiteur de KRAS sotorasib a produit, dans l'étude de phase I/II CODEBREAK100, un ORR de 37% et une DoR médiane de 11 mois. Le médicament s'est révélé actif sur les tumeurs porteuses d'une série de diverses mutations concomitantes, dont STK11 et KEAP1. L'autorisation de l'EMA devrait tomber très bientôt. Le Pr Johan Vansteenkiste (UZ Leuven) s'est penché sur les nouveautés en immunothérapie, en débutant par les premiers résultats de POSEIDON. Cette étude de phase III a évalué, chez des patients avec NSCLC avancé sans sélection selon l'expression de PD-L1, le traitement de première intention par l'association chimio + durvalumab + trémélimumab, enregistrant des résultats significativement supérieurs pour la PFS (HR: 0,72 ; p = 0,0003) et l'OS (HR: 0,77 ; p = 0,0030) par rapport à la chimiothérapie seule. Un deuxième bras expérimental de cette étude, traité par chimio + durvalumab (sans trémélimumab), a montré une PFS significativement supérieure (HR: 0,74 ; p = 0,0009), mais pas d'OS significativement supérieure (HR: 0,86 ; p = 0,0758). Dans cette étude, ni les patients qui n'avaient jamais fumé, ni les patientes de sexe féminin n'ont retiré de bénéfice de l'ajout de durvalumab + trémélimumab à la chimio. Le sous-groupe avec expression tumorale de PD-L1 ≥50% était le plus grand bénéficiaire de cette association (HR: 0,65), tandis qu'un bénéfice se dégageait également dans le sous-groupe avec expression de PD-L1 < 1% (HR: 0,77). Il est à noter qu'un bénéfice relativement plus important a été constaté pour l'association chimio + durvalumab + trémélimumab chez les patients avec histologie non épidermoïde (HR: 0,70) vs des patients avec histologie épidermoïde (HR: 0,88). Autre fait notable: les patients du groupe chimio seule ont reçu des soins sous-optimaux après progression, 33% d'entre eux ont bénéficié d'une immunothérapie en traitement de ligne ultérieure, conséquence directe de la participation très limitée de centres d'Europe occidentale et d'Amérique du Nord à cette étude. Le nombre semblable d'arrêts du traitement du fait des effets secondaires entre le bras chimio + durvalumab + trémélimumab (15,5%) et le bras chimio + durvalumab (14,1%) mérite également d'être mentionné. La mise à jour après 2 ans de CHECKMATE 9LA, une étude de phase III du traitement en première intention de patients avec NSCLC avancé sans sélection selon l'expression de PD-L1, moyennant 2 cycles de chimio + nivolumab + ipilimumab vs chimio seule, a établi une survie supérieure avec l'immunothérapie (38% vs 26%). Contrairement à l'étude POSEIDON, celle-ci n'a pas permis d'observer un quelconque effet de l'expression tumorale de PD-L1 sur l'OS (HR: 0,67, 0,70 et 0,67 pour PD-L1 < 1%, ≥ 1% et ≥ 50%, respectivement). Une nouvelle mise à jour d'IMPOWER110, l'étude évaluant le traitement de première intention par atézolizumab vs chimio chez des patients NSCLC avancé avec expression de PD-L1 ≥ 1%, n'a pas dégagé de bénéfice d'OS dans la population PD-L1 ≥ 1% (HR: 0,83), mais bien dans la population à forte expression de PD-L1 (correspondant plus ou moins à ≥ 50% d'expression tumorale ; HR: 0,59 ; p = 0,001). Une mise à jour d'EMPOWER-Lung-1, une étude du traitement de première intention chez des patients avec NSCLC avancé de stade III impossible à traiter radicalement et de stade IV avec expression de PD-L1 ≥ 50%, a démontré une OS significativement améliorée pour le cémiplimab par rapport à la chimio (HR: 0,57 ; p = 0,0002). En marge de cette découverte, il a également été démontré prospectivement, et ce pour la première fois, que le niveau d'expression de PD-L1 au-delà de la valeur seuil de 50% était associé positivement à un bénéfice croissant de OS. Une mise à jour de KEYNOTE-598, qui a évalué le traitement de première intention de patients avec NSCLC avancé PD-L1 ≥ 50% par pembrolizumab + ipilimumab vs pembrolizumab seul, a démontré une OS similaire (HR: 1,08 ; p = 0,74) et un nombre considérablement plus élevé d'effets secondaires liés au traitement de grade III-V (35% vs 20%), ainsi que d'effets indésirables d'origine immunologique (20% vs 8%), pour l'association. Une mise à jour après 5 ans de KEYNOTE-024, une étude du traitement de première intention par pembrolizumab vs chimio chez des patients avec NSCLC avancé et expression de PD-L1 ≥ 50%, a dégagé une OS nettement supérieure pour le pembro (32% vs 16%) après 5 ans. Dans cette étude, un quart des patients a été traité par pembro pendant 2 ans (nombre d'entre eux obtenant une réponse au traitement), dont 81% étaient toujours en vie 3 ans après l'arrêt du traitement (dont environ un tiers a reçu une deuxième cure d'immunothérapie après une récidive). L'étude BFAST Cohort C a inclus des patients atteints d'un NSCLC avancé en vue d'évaluer le traitement de première intention par atézolizumab vs chimio. Une détermination quantitative de la charge mutationnelle tumorale (CMT) sur base d'un test sanguin n'a pas été trouvée suffisamment fiable pour sélectionner, sur la base d'une CMTs ≥ 16, les patients à même de tirer bénéfice de cette immunothérapie (critère d'évaluation principal PFS ; HR: 0,77 ; p = 0,053 ; critère d'évaluation secondaire OS ; HR: 0,87 ; p = 0,35). Aujourd'hui, cette détermination de la charge mutationnelle tumorale ne peut avoir d'application clinique. Durant son tour d'horizon des études de l'immunothérapie en traitement de première intention dans le NSCLC, le Pr Vansteenkiste a noté fort justement qu'il n'y a plus de place pour de nouvelles études de comparaison avec la chimio seule dans le NSCLC avancé, étant donné que la chimio seule n'est déjà plus une option standard pour ces patients. Pour clore sa présentation, le Pr Vansteenkiste a conclu qu'en l'absence d'études comparatives directes entre les différentes nouvelles options d'immunothérapie en traitement de première intention, les analyses de sous-groupes et les concertations multidisciplinaires contribueront à faire le meilleur choix thérapeutique pour un patient spécifique et sa tumeur spécifique. La réunion s'est clôturée sur un débat interactif avec l'ensemble des participants, après quoi le Pr Geets a, en sa qualité de co-président, cordialement invité tout le monde à se revoir en 2022, pour une 16e édition assurément tout aussi passionnante!!