Cancer colorectal métastatique: implications cliniques des biomarqueurs

Le paysage moléculaire caractérise les différentes formes de mCRC sur base de caractéristiques (génome, transcriptome, protéome, épigénome et métagénome) pouvant définir les sous-groupes de patients. Plusieurs biomarqueurs dotés d'une valeur pronostique ou prédictive sont déjà connus. Ce champ d'étude étant en plein mouvement, de nouveaux biomarqueurs sont régulièrement identifiés. Le premier biomarqueur identifié pour le mCRC était la mutation RAS. Sa valeur prédictive est négative, c'est-à-dire qu'il est peu probable qu'un patient présentant une mutation RAS tire profit d'un traitement anti-EGFR1,2. Plus récemment, sa valeur pronostique a été démontrée dans le mCRC de stade III3. Il est cependant trompeur de parler de " mutation RAS " comme s'il n'en existait qu'une seule, et non tout un panel de mutations connues (cf. figure). Dans le mCRC, la variante la plus fréquente est la mutation KRAS dans les codons 12 et 13. On a longtemps pensé qu'un traitement ciblé contre la mutation RAS serait impossible, mais la meilleure connaissance des différentes mutations permet aujourd'hui d'espérer le futur développement d'inhibiteurs des mutations G12D, G12V et G12C de l'oncogène KRAS, par exemple4,5. Le Pr Hendlisz a également souligné que toutes les tumeurs mCRC n'ont pas une mutation au niveau du gène RAS, 60% environ étant de type sauvage (WT). D'après la littérature, la moitié seulement des patients porteurs des tumeurs sans mutation RAS tireront un bénéfice des traitements anti-EGFR. Des recherches prometteuses sont actuellement en cours sur des signatures génétiques additionnelles pouvant prédire une meilleure réponse au traitement anti-EGFR6. Le MSI-H est un autre biomarqueur à valeur prédictive positive pour l'immunothérapie dans le mCRC. Diverses études ont déjà démontré l'efficacité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire dans les tumeurs MSI-H7,8, mais nous observons une fois encore qu'un sous-groupe de patients déplore une progression rapide malgré ce traitement. Le rôle de l'hétérogénéité transcriptionnelle dans le mCRC MSI-H est à l'étude. Certains éléments indiquent que les mutations JAK1 et les tumeurs classées dans les Consensus Molecular Subtypes (CMS) autres que le sous-groupe 1 pourraient jouer un rôle négatif dans la réponse aux antiPDL19. Le Pr Hendlisz a aussi abordé la mutation BRAF V600E, présente chez 8% des patients mCRC ; elle constitue un marqueur pronostique synonyme d'issue défavorable et de difficulté de traitement. Les inhibiteurs de BRAF utilisés dans d'autres cancers avec mutation BRAF V600E n'ont également montré qu'une activité limitée, mais selon des données récentes, ils pourraient avoir un effet à condition d'être associés à un inhibiteur de MEK et de l'EGFR10,11. On sait par ailleurs désormais que la mutation BRAF V600E n'est pas la seule mutation du gène BRAF dans le mCRC12. On étudie actuellement dans quelle mesure ces autres mutations sont associées à un meilleur pronostic et à une éventuelle réponse au traitement anti-EGFR. Pour conclure, le Pr Hendlisz s'est penché sur les biomarqueurs prédictifs dynamiques, qui changent au cours du traitement, en particulier sur la charge tumorale, mesurée via l'ADN tumoral circulant (ADNc), ou le volume tumoral métabolique, mesuré lors d'un examen FDG-PET/CT Scan, et qui peut être utilisée comme facteur pronostique13,14. Le suivi de l'ADNc semble également être une piste prometteuse en vue du suivi du traitement15. Le Pr Hendlisz termine en soulignant qu'une prise en charge plus personnalisée du mCRC requiert une meilleure compréhension de la biologie de la tumeur, ainsi qu'une meilleure définition de ce qu'on entend précisément par " réponse au traitement ".