12e édition de l'European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting

Georgina Long a sélectionné les nouvelles données sur le mélanome présentées à l'ASCO 2022. Carola Berking a présenté les temps forts dans le domaine des cancers de la peau non-mélanomes. Des experts ont détaillé et interprété ces nouvelles données au cours de ce congrès hybride de deux jours, placé sous les auspices de la MWS et de l'EADO. - Stade III: résultats à long terme de Combi-AD Des études de phase III ont démontré qu'un traitement adjuvant après résection d'un mélanome de stade I-II améliorait significativement le pronostic. Les résultats à long terme confirment l'efficacité et la sécurité du pembrolizumab (pembro) vs placebo dans l'étude KEYNOTE-54 (1), du nivolumab (nivo) vs ipilimumab (ipi) dans l'étude CheckMate-238 (2) et de l'association dabrafénib+ tramétinib vs placebo dans l'étude COMBI-AD (3). Les résultats à long terme de cette étude, qui ont été présentés à l'ASCO (ASCO 2022, abstract n°9563) (4), ont montré une meilleure survie sans métastases (DMFS) à 5 ans pour le groupe dabrafénib+ tramétinib par rapport au placebo au stade IIIB-D. Ce bénéfice était indépendant de l'envahissement microscopique ou macroscopique des ganglions lymphatiques, de l'ulcération tumorale ou de la présence de métastases en transit. Dans le sous-groupe de stade IIIA, tel que défini dans la 8eédition de la classification AJCC, il n'y avait pas d'avantage en faveur du traitement adjuvant par l'association dabrafénib+ tramétinib par rapport au placebo et le HR était de 1,24. Ces données sont en corrélation avec les résultats de l'étude KEYNOTE-54 (5), qui n'ont pas davantage pu démontrer de bénéfice en faveur du pembro dans le sous-groupe de stade IIIA (AJCC, 8e édition), avec un HR de 0,76. Notons que le nombre de patients inclus dans ce sous-groupe nouvellement défini est faible dans les deux études. Dans sa présentation sur le traitement adjuvant du mélanome de stade III, Axel Hauschild a déclaré que les mises à jour confirment le solide bénéfice clinique à long terme du traitement adjuvant pour les patients atteints d'un mélanome de stade IIIB-D selon la classification AJCC. Pour le stade IIIA, la décision clinique reste difficile compte tenu du rapport entre les avantages limités et les inconvénients du traitement. - Stade II: mise à jour de Keynote-716 Keynote-716 a été la 1re étude de phase III, randomisée et en double aveugle, à démontrer que le pembro en traitement adjuvant réduit le risque de récidive par rapport au placebo en cas de maladie de stade II à haut risque réséquée. Elle a comparé le pembro à un placebo chez 976 patients après résection complète d'un mélanome cutané de stade IIB (64%) ou IIC (34,8%) selon la 8e édition de la classification AJCC. L'analyse après un suivi médian plus long, de 26,9 mois (ASCO 2022, abstract n°LBA9500) (4), de la DMFS et de la survie sans récidive (RFS) était en faveur du pembro. Le pourcentage de DMFS après 24 mois était de 88,1% vs 82,2% (HR: 0,64 ; p=0,0029). Le pourcentage de RFS après 24 mois s'élevait respectivement à 81,2% vs 72,8% (HR: 0,64). Des effets indésirables liés au traitement de grade ≥ III sont survenus chez 17,2% des patients du bras pembro. Dans son intervention, Jean-Jacques Grob a argumenté que les mélanomes de stade IIB-C (risque intermédiaire) sont clairement candidats à un traitement adjuvant par anticorps anti-PD-1. Sa conclusion se base sur l'efficacité du traitement, comme les données actualisées le montrent, en comparaison du pronostic sans traitement. La survie spécifique au mélanome après 10 ans se montait à 80-85% dans la 8eédition de la classification AJCC. Le traitement a également un avantage collectif et le nombre de patients à traiter pour 1 guérison est de 11. La toxicité est acceptable, bien que le risque d'endocrinopathies auto-immunes soit de 20%. Ces effets secondaires sont souvent irréversibles, mais ils n'ont pas toujours de répercussion sur la qualité de vie. Malgré tout, cette toxicité reste problématique dans une indication adjuvante et à des stades précoces assortis d'un pronostic favorable. La question reste de savoir si un traitement adjuvant a un avantage pour les patients de stade IIA. Le pronostic est meilleur mais aussi, d'après de récentes données allemandes du Central Malignant Melanoma Registry (6), moins favorable que le rapporte l'AJCCv8 (survie à 10 ans de 80,7%-83,1% vs 88%), selon J.-J. Grob. Il est évident que nous avons besoin de meilleurs biomarqueurs pronostiques et prédictifs. - Thérapie néoadjuvante Des études rétrospectives (7) indiquent que le traitement néoadjuvant est un concept prometteur. La question de savoir s'il peut déjà remplacer le traitement adjuvant était au centre d'un débat "pour/contre". Christian Blank, défendant la thérapie néoadjuvante, a mentionné les résultats de ses recherches dans les études OpaCin et PRADO, dont il a présenté les mises à jour à l'ASCO. L'étude de phase II OpACIN-neo a évalué 105 patients atteints d'un mélanome de stade III, sous traitement néoadjuvant par ipi1mg/kg+ nivo3mg/kg. Le traitement a présenté une toxicité acceptable, avec 20% d'effets indésirables de grade III-IV, avec une réponse pathologique élevée (77%) (8). Une mise à jour (ASCO 2022, abstract n°9572)4 a montré une RFS à 3 ans de 81,9% pour la population totale, de 95,3% pour les patients répondeurs et de 36,8% pour les patients sans réponse pathologique. PRADO, une étude prospective de phase II, a évalué le traitement néoadjuvant sur base d'une thérapie personnalisée en fonction de la réponse pathologique au niveau du ganglion indice (ILN). PRADO a randomisé 99 patients atteints d'un mélanome de stade IIIB/C, qui ont reçu 2 cycles d'ipi 1mg/kg+ nivo3mg/kg après marquage de l'ILN. Les patients qui ont obtenu une importante réponse pathologique (MPR) dans l'ILN n'ont pas subi de curage ganglionnaire total (TLND) ; ceux ayant obtenu une réponse pathologique partielle (>10 - ≤50% de cellules tumorales viables) ont subi un TLND ; les patients sans réponse pathologique ont subi un TLND suivi d'une thérapie adjuvante. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse pathologique dans l'ILN. 72% des patients ont obtenu une réponse pathologique dans l'ILN, dont 61% une MPR et 11% une PR partielle. 97% des patients ayant obtenu une MPR n'ont pas subi de TLND. 27 patients (28%) n'ont pas présenté de réponse, dont 6 ont développé des métastases avant le curage ganglionnaire. Après un suivi médian de 27,9 mois (ASCO 2022, abstract n°9501) (4), la RFS à 2 ans était de 93,3% (IC à 95%: 87,2-99,9) et la DMFS à 2 ans était de 100% dans le groupe MPR. Du côté des patients ayant obtenu une réponse partielle, la RFS et la DMFS à 2 ans étaient de 63,6%. Dans le groupe sans réponse pathologique (mais avec thérapie adjuvante), la RFS et la DMFS à 2 ans s'élevaient respectivement à 71,4% et 76,2%. Voilà qui indique que les patients qui, dans la procédure ILN, ont obtenu une réponse pathologique majeure après une immunothérapie néoadjuvante n'ont pas besoin d'un curage ganglionnaire total. L'identification de métastases chez 4 des 11 patients ayant présenté une réponse pathologique partielle suggère qu'un traitement adjuvant est indiqué dans ce cas. Le Dr Schadendorf, plaidant contre la thérapie néoadjuvante, a soutenu que nous devons attendre les résultats d'études de phase III incorporant des biomarqueurs. Il a souligné que le traitement néoadjuvant peut conduire à un surtraitement, que les schémas ne sont pas encore suffisamment standardisés et qu'un suivi plus long s'impose. Les deux intervenants se sont accordés à dire que le traitement néoadjuvant est l'avenir, mais qu'il est encore trop tôt pour l'appliquer systématiquement. - Résultats à long terme de l'étude CheckMate-067: un mélanome de stade IV est-il curable? Dans la foulée des résultats à long terme de l'étude Keynote-006, présentés dernièrement (SMR 2021, session plénière n°11), le suivi à plus long terme de l'étude CheckMate 067 (ASCO 2022, abstract n°9522) (4) a également confirmé l'efficacité de l'immunothérapie dans le mélanome de stade IV (figure 1). Un pourcentage élevé des patients en vie après 7,5 ans était en outre exempt de traitement et n'avait pas reçu de thérapie systémique après le traitement d'induction (tableau 1). Dans les dernières années de suivi, le nombre de décès était faible, la moitié étant due à d'autres causes, sans association avec le mélanome. La survie spécifique au mélanome n'a baissé que de 1% par an par rapport au suivi à 5 ans. Et Axel Hauschild de conclure que le mélanome métastatique est curable dans un groupe sélectionné de patients inclus dans une étude clinique. - L'update de RELATIVITY-047 confère à l'immunothérapie d'association une place en 1re intention RELATIVITY-047 (9) a testé l'association nivo+ relatlimab (relat) et a atteint son critère d'évaluation principal: la survie sans progression de la maladie (PFS). Olivier Michelien a placé les données présentées à l'ASCO (ASCO 2022, abstract n°9505)4 dans un contexte plus large.Les résultats après un suivi médian de 19,3 mois ont confirmé l'allongement statistiquement significatif de la PFS: 10,22 mois dans le bras nivo+ relat vs 4,63 (3,48-6,44) mois dans le bras nivo (HR: 0,78). La différence d'OS n'a pas atteint le seuil de signification statistique, mais un suivi plus long s'impose pour une conclusion définitive (figure 2). La supériorité de l'association était indépendante de l'expression de PD-L1 ou de LAG3. Cette association est moins toxique que l'association nivo+ ipi et prendra vraisemblablement la place d'une mono-immunothérapie comme traitement de 1er choix. La monothérapie peut garder la préférence chez les patients en mauvaise condition physique avec des comorbidités et des maladies auto-immunes. La question reste de savoir si l'association nivo+ relat remplacera le doublet nivo+ ipi. Partant de l'analyse de sous-groupes, Georgina Long privilégie l'association nivo+ ipi chez les patients dont le LDH est élevé avant le début du traitement, en cas de mélanome muqueux et de mutations BRAF. Nous n'avons pas encore de données disponibles avec l'association nivo+ relat pour les métastases cérébrales. Olivier Michelien l'a confirmé pendant sa présentation, mais il a insisté sur les limites des analyses de sous-groupes et des comparaisons entre études. - Mise à jour de la trithérapie dans le mélanome de stade IV avec mutation BRAF V600E: efficace, mais chez qui? Bien qu'elles aient montré un signal d'activité, les études qui ont testé une trithérapie dans le mélanome avancé avec mutation BRAF V600E ne sont pas en mesure de démontrer un bénéfice pour l'ensemble du groupe de patients. L'étude Keynote-022 (ASCO 2022, abstract n°9516) (4) a comparé le dabrafénib et le tramétinib avec et sans pembro, mais n'a pas pu démontrer d'amélioration significative de la PFS, critère d'évaluation principal. Comme rapporté précédemment, l'étude de phase III COMBI-I (ASCO 2022, abstract n°9527) (4) n'a pas été en mesure d'atteindre une amélioration statistiquement significative de la PFS avec la trithérapie spartalizumab+ dabrafénib+ tramétinib par rapport à l'association dabrafénib+ tramétinib. Les résultats de survie après un suivi médian de 42,8 mois ont néanmoins suggéré un bénéfice de survie non significatif avec des taux de survie globale (OS) à 2 ans de 67,7% pour la trithérapie vs 61,9% pour la bithérapie. En revanche, l'étude IMspire 150 10 a atteint son objectif principal: la PFS était de 15,1 mois dans le bras sous trithérapie vémurafénib+ cobimétinib+ atézolizumab vs 10,6 mois dans le bras sous bithérapie vémurafénib+ cobimétinib (HR: 0,78 ; p=0,0249). Les taux d'OS après un suivi prolongé (ASCO 2022, abstract n°9547)4 étaient respectivement de 61,5% vs 53,3% après 24 mois. Le défi consiste à identifier les sous-groupes qui bénéficieront d'une trithérapie en 1re intention. L'étude Tricotel (ASCO 2022, abstract n°9515) (4) a suggéré que les patients porteurs de métastases cérébrales symptomatiques ou sous corticoïdes y sont éligibles. Les métastases cérébrales d'un mélanome avec mutation BRAF V600 constituent une indication pour l'immunothérapie d'association, ou BRAFi/MEKi, mais il existe peu de données relatives au traitement de patients porteurs de métastases cérébrales symptomatiques sous traitement stéroïdien. C'est particulièrement dans ce groupe que le triplet vémurafénib+ cobimétinib+ atézolizumab a produit des résultats prometteurs. L'étude a inclus 65 patients atteints d'un mélanome de stade IV et porteurs de métastases cérébrales, dont 37% étaient traités par des corticoïdes et/ou étaient symptomatiques. L'ORR intracrânienne était de 42% lorsqu'elle était estimée par une commission d'évaluation indépendante et de 51% lorsqu'elle était estimée par les investigateurs. Chez les patients traités par des corticoïdes et/ou symptomatiques, le taux de réponse objective (ORR) s'élevait à 58%, la durée de la réponse (DOR) était de 10,2 mois et la PFS se montait à 7,2 mois. Des effets indésirables graves sont survenus chez 30% des participants, ce qui est comparable à l'étude IMspire150. Christof Höller a considéré qu'il s'agissait là de l'un des abstracts importants, définissant le sous-groupe de patients pour lesquels la trithérapie représente un bénéfice, mais a observé que cette association n'est pas encore approuvée en Europe. - Plus de clarté sur la meilleure séquence dans le mélanome avec mutation BRAF V600 Les anticorps anti-PD-1, les anticorps anti-CTLA-4 et les inhibiteurs de BRAF/MEK ont démontré leur efficacité chez des patients atteints d'un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600. On dispose de peu de données quant à l'ordre optimal des traitements dans cette population. Les résultats à plus long terme de l'étude de phase II Secombit (ASCO 2022, abstract n°9535) (4) ont indiqué un avantage en faveur de l'immunothérapie en 1re intention. DREAMseq (ASCO, session plénière virtuelle) (11) a confirmé que la séquence débutant par l'association ipi+ nivo est supérieure à la celle commençant par l'association dabrafénib+ tramétinib. Cette étude de phase III a comparé l'efficacité et la toxicité de la séquence de ipi+ nivo suivie de dabrafénib+ tramétinib par rapport à la séquence inverse. Le taux de survie à 2 ans (critère d'évaluation principal), était de 72% dans le bras ayant débuté par l'immunothérapie vs 52% (p=0,0095) dans le bras ayant commencé par la thérapie ciblée. Pour Christof Höller, la question reste de savoir quelle est la meilleure attitude à adopter chez les patients qui ont reçu une immunothérapie adjuvante et quelle est la valeur d'une thérapie d'induction par inhibiteurs de BRAF et de MEK. L'ASCO 2022 a fourni peu de nouvelles données pour le carcinome basocellulaire (BCC). Cette sélection se limite à la présentation de Ketty Paris relative à la nouvelle classification 2021 du groupe EADO, pertinente pour la pratique, et à quelques compléments apportés aux recommandations 2019 de l'EADO12, abordés par Maria Concetta Fargnoli. - Nouvelle classification 95% des BCC sont faciles à traiter (easy to treat). À ce stade I, les tumeurs sont éligibles à la chirurgie ou à la thérapie locale. Une minorité métastase et, pour le stade IV, un traitement systémique est indiqué. Entre les deux se trouve un groupe composé de tumeurs localement avancées et/ou posant problème pour le traitement. Pour ce groupe difficile à traiter (difficult to treat), des stadesII et III, le groupe EADO a développé une nouvelle classification consensuelle pragmatique qui peut aider à déterminer la stratégie thérapeutique. Le développement de la classification a utilisé une méthode basée sur un groupement, dirigé par un modèle mathématique, de l'évaluation de cas cliniques par 14 experts. Le résultat est une classification de 5 groupes. Après validation, l'EADO a repris cette classification dans sa stadification (tableau 2). - Immunothérapie: option en 2e intention Le vismodégib et le sonidégib, des inhibiteurs de Hedgehog (HHI), constituent la norme dans le traitement systémique de 1re intention du BCC localement avancé qui n'est pas un bon candidat à la chirurgie ou à la radiothérapie. Le vismodégib est également approuvé pour le BCC métastatique. L'indication d'immunothérapie en cas d'échec des inhibiteurs de Hedgehog est un complément aux recommandations qui s'appuie sur les résultats de l'étude EMPOWER-BCC. Cette étude de phase II non randomisée a confirmé l'efficacité du cémiplimab après un traitement par HHI chez des patients atteints d'un BCC localement avancé (14) et métastatique (15). Le cémiplimab et le pembrolizumab, des anticorps anti-PD-1, sont admis en traitement systémique de 1re intention de patients atteints d'un cSCC avancé non éligible à une chirurgie ou à une radiothérapie curative. Le cémiplimab a obtenu l'autorisation de l'EMA en ce sens, sur base des résultats de l'étude EMPOWER-CSCC 1 (16). Il ressort de l'ASCO 2022 que l'immunothérapie donne le tempo des progrès dans le traitement du cSCC avancé. Nous avons sélectionné quelques morceaux choisis des présentations de Carola Berking et de Sandrine Aspeslagh sur le sujet. - Le cosibélimab, nouvel anticorps anti-PD-L1: efficace en 1re intention Clingan a rapporté (ASCO 2022, abstract n°9537) (4) les résultats du traitement du mélanome avancé par le cosibélimab, un anticorps humanisé anti-PD-L1 composé d'un domaine Fc fonctionnel qui induit une cytotoxicité contre les cellules tumorales. L'étude a inclus 78 patients atteints d'un mélanome métastatique. L'ORR était de 47% après un suivi médian de 15,2mois ; 6 patients présentaient une réponse complète et 31, une réponse partielle. Le profil d'effets indésirables était acceptable et des effets indésirables de grade > III sont survenus chez 9% des participants. Ces données soutiennent l'utilisation du cosibélimab dans le cSCC avancé. - Anticorps anti-PD-1: résultats prometteurs en traitement (néo)adjuvant L'immunothérapie montre aussi des signes d'activité dans le contexte néoadjuvant. Neil D. Gross a présenté les résultats à long terme d'une étude de phase II (ASCO 2022, abstract n°9519) (4) qui a évalué le cémiplimab en traitement néoadjuvant chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané de la tête et du cou de stadeIII/IV (M0). Sur les 20 patients étudiés, 85% ont obtenu une réponse pathologique, 11 (55%) ont présenté une réponse complète et 4 (20%) ont montré une réponse pathologique majeure.Ces répondeurs n'ont pas reçu de radiothérapie adjuvante. Après un suivi médian de 34,5 mois, aucun des patients qui avaient obtenu une réponse pathologique n'a récidivé. Cette prise en charge mérite d'être étudiée plus en profondeur. C-POST, une étude de phase III randomisée en cours, compare un traitement adjuvant par cémiplimab à un placebo après chirurgie et radiothérapie chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané à haut risque (NCT03969004). - Anticorps anti-PD-1 pour le cSCC dans les affections hématologiques Une résistance immunologique amoindrie augmente le risque de tumeur maligne, mais fait habituellement partie des critères d'exclusion des études cliniques. NIVOSQUACS (ASCO 2022, abstract n°9528) (4) a étudié l'efficacité et la sécurité du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, chez 31 patients atteints d'un cSCC localement avancé ou métastatique, dont 11 avaient en même temps un cancer hématologique. L'activité antitumorale était comparable à celle d'autres anticorps anti-PD-1, mais le nivolumab était moins efficace dans le sous-groupe également atteint de cancer hématologique. Sur les 29 patients évaluables, on en a compté 12 ayant obtenu une réponse partielle et 7 une réponse complète (65,2%). Les patients souffrant d'un cancer hématologique avaient un ORR de 55,6%. Ces résultats concordent avec ceux d'une récente analyse rétrospective de 84patients atteints simultanément d'un cancer cutané et d'un cancer hématologique. L'ORR des 15 patients atteints de cSCC était de 26,7%, ce qui est légèrement inférieur à celui d'une cohorte de patients atteints de cSCC sans cancer hématologique (17). - Immunothérapie chez les patients greffés rénaux: le rejet d'organe reste problématique Le risque de carcinomes cutanés est également accru chez les patients qui ont subi une transplantation rénale, et ce, en raison de l'immunosuppression. Un traitement par inhibiteurs de point de contrôle augmente le risque de rejet du greffon rénal. Kara M. Schenk a présenté (ASCO 2022, abstract n°9507) (4) les résultats de la 1re étude clinique prospective sous nivo+/- ipi pour les tumeurs cutanées avancées (mélanome, BCC, SCC ou carcinome à cellules de Merkel) chez des patients greffés rénaux sous faible dose de tacrolimus et prednisolone. Les patients ont reçu un traitement par nivo et, en cas de progression, par nivo+ ipi. Tous les patients évaluables (8/12) ont connu une progression sous le traitement par nivo et un patient a perdu son greffon. Après ajout de l'ipi, 2 patients ont obtenu une réponse complète et 4 ont présenté une progression. Le traitement d'association a entraîné le rejet du greffon rénal chez 2 patients. Les investigateurs ont relevé un fait intéressant: la détection d'ADN libre du donneur environ 10 jours avant l'élévation de la créatinine dans les cas de rejet. De plus amples recherches s'imposent pour trouver le schéma optimal d'immunothérapie et de médicaments afin d'éviter le rejet du greffon rénal. - Cétuximab: le messie en cas de résistance aux anticorps anti-PD-1? Le traitement par immunothérapie est efficace, mais la résistance primaire et secondaire le limite. L'étude de phase II TACKLE (ASCO 2022, abstract n°9553)4 a démontré que, après l'ajout de cétuximab, les patients atteints d'un mcSCC résistant au pembro répondaient à l'immunothérapie. 23 patients ont reçu l'association. 8 (38%) des 21 patients traités par l'association en raison d'une résistance primaire ont obtenu une réponse, et l'ajout de cétuximab a restauré la réponse chez 2 patients présentant une résistance acquise. Ces résultats justifient la conduite d'études complémentaires.