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Les chercheurs principaux, le Pr Bart Neyns (UZ Brussel) et le Pr Johnny Duerinck (UZ Brussel), étendent désormais peu à peu leur thérapie innovante - et jusqu'à présent avec succès - à un schéma thérapeutique plus complexe, dans la perspective d'une étude de phase 2.Les glioblastomes sont la forme la plus agressive et la plus fréquente de tumeur cérébrale primitive, contre laquelle il existe encore peu - voire pas du tout - de traitements efficaces. Le traitement de première intention comprend la résection chirurgicale (dans la mesure du possible), accompagnée d'une radiothérapie postopératoire et d'une chimiothérapie concomitante et adjuvante. Chez plus de la moitié de ces patients, la maladie progresse toutefois au cours des neuf premiers mois et la survie à cinq ans atteint moins de 10 %. "Nous suivons désormais depuis plus de dix ans un très petit groupe de patients, sans rechute, mais ceci est très rare. Il s'agit surtout de personnes plus jeunes, dont la tumeur est petite et entièrement résécable", déclare le Pr Bart Neyns, oncologue médical. "En deuxième intention, nos possibilités pour améliorer les chances de survie sont toutefois extrêmement limitées, pour ne pas dire inexistantes."L'équipe du Pr Neyns et du Pr Johnny Duerinck, neurochirurgien, a récemment traité, en première mondiale, des patients atteints d'un glioblastome récidivant par injection intracérébrale d'inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, lors d'une étude de phase 1. Ce traitement combiné se compose de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4).Plan de l'étude27 patients atteints d'un glioblastome récidivant, chez qui une résection sûre et pertinente était réalisable, ont été inclus. Les autres critères d'inclusion étaient notamment un score de performance ECOG ≤ 2, une bonne fonction hépatique, rénale et médullaire et l'absence de nécessité de doses supraphysiologiques de corticostéroïdes.10 mg de nivolumab ont été administrés par voie intraveineuse 24 heures avant une résection totalement sûre. Immédiatement après la résection, 10 mg d'ipilimumab (cohorte 1 : n = 3) ou 5 mg d'ipilimumab + 10 mg de nivolumab (cohorte 2 : n = 24) ont été injectés dans le cerveau des patients. Du nivolumab (10 mg) a ensuite été administré par voie intraveineuse (Q2s x 6).Le critère d'évaluation principal comprenait les effets indésirables liés au traitement, tandis que le critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG).RésultatsLe profil de sécurité s'est avéré favorable, avec une incidence plus faible d'effets indésirables liés à l'immunité par rapport à la combinaison de nivolumab + ipilimumab par voie intraveineuse.La progression radiologique de la tumeur a été confirmée chez tous les patients, sauf un de la cohorte 2 qui ne présentait aucune progression à 158 semaines (à partir du début de l'étude). Au total, 21 patients (78 %) sont décédés à la suite de la progression de la maladie. Le suivi médian des 6 patients (22 %) survivants a atteint 108 semaines. Chez 2 patients ayant subi une nouvelle résection neurochirurgicale d'une lésion tumorale suspecte, l'analyse du tissu n'a pas révélé de glioblastome récidivant mais des modifications inflammatoires consécutives au traitement.La survie sans progression (SSP) médiane de la population totale de l'étude était de 11,7 semaines (IC à 95 % : 10-12) et la survie globale médiane était de 38 semaines (IC à 95 % : 27-49), avec une survie globale de 74,1 % (IC à 95 % : 57-90) à six mois, de 40,7 % (IC à 95 % : 22-59) à un an et de 27 % (IC à 95 % : 9-44) à deux ans.Ces résultats mettent en évidence une survie globale supérieure par rapport à un groupe de contrôle historique composé de 469 patients belges atteints d'un glioblastome récidivant, traités lors de trois études prospectives de phase 2 par axitinib, avélumab et lomustine, ainsi que par bévacizumab (SG de 50,2 % après 6 mois ; SG de 18,3 % après 1 an ; SG de 5,3 % après 2 ans).De plus amples études"Au début de l'étude, voici quatre ans, nous avons décidé de rendre le traitement plus complexe par petites cohortes, plutôt que de lancer une étude de phase 2 complète et mature avec un seul schéma thérapeutique. Les bons résultats obtenus dans les cohortes 1 et 2 ont entre-temps été répétés dans les cohortes 3 et 4, dans lesquelles nous avons administré du nivolumab à 34 patients, directement dans la cavité de résection après l'opération, à l'aide d'un réservoir d'Ommaya.Nous travaillons actuellement sur les cohortes 5 et 6, dans lesquelles nous injectons aussi dans le cerveau des cellules dendritiques myéloïdes autologues pendant l'opération. Cette intervention s'est avérée sûre chez les 9 premiers patients. En outre, quelques patients, encore suivis actuellement, n'ont pas fait de rechute après le traitement.Dans les cohortes 7 et 8, nous administrons à la fois du nivolumab et de l'ipilimumab par voie intrathécale après l'opération. Avec le soutien de Kom op tegen Kanker, nous prévoyons de rouvrir les cohortes 5 et 6 au début de l'année 2022, avec une extension de la cohorte afin d'atteindre une taille de phase 2, dans laquelle, outre le nivolumab, de l'ipilimumab sera également administré par voie intrathécale après l'opération."Enfin, l'équipe étudie aussi actuellement des biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien."Bien que l'avantage potentiel en termes de survie avec ce traitement soit limité au petit groupe de patients qui peuvent subir une résection pertinente, nous voulons trouver quelque chose d'utile et pouvant éventuellement être mis en pratique plus tôt pour ce groupe, qui ne dispose pas d'autres options."Références :