Syndromes myélodysplasiques (MDS)

La thérapie par KER-050 améliore l'activité érythropoïétique et l'hématopoïèse globale sur 6 mois, entraînant une réponse hématologique positive dans la vaste population MDS à faible risque.Mais, en cas de besoin transfusionnel élevé, l'effet utile des agents stimulant l'érythropoïèse (ESA) ou des produits de maturation érythroïde est plutôt limité. KER-050 est un ligand modifié du récepteur de l'activine (de type IIA) expérimental conçu pour rééquilibrer la niche ostéohématopoïétique, e.a. en agissant comme antagoniste anti-TGF-bêta. Il est actif en présence de précurseurs précoces et plus tardifs de l'érythropoïèse, avec un effet cliniquement bénéfique dans les MDS à faible risque, indépendamment d'autres facteurs de modulation de la maladie.Après 6 mois de traitement sur 36 patients, une amélioration effective a été constatée moyennant une élévation du taux d'hémoglobine et du nombre de thrombocytes, en parallèle à d'autres paramètres ayant connu une évolution favorable, comme une augmentation du taux de sTFR et une diminution de la ferritine sérique (autrement dit, une réduction de la surcharge en fer). La tolérance était correcte.Activité de modulation des MDS de l'imételstat chez des patients à haut besoin transfusionnel dans la classe de MDS à faible risque sans délétion 5q, R/R à l'ESA : l'étude de phase 3 IMERGE.Dans les MDS de bas grade, le principal objectif vise une amélioration de la biologie de la maladie par l'éradication des clones malins, mais sans exposition à une toxicité accrue. Cette étude avec l'imételstat, un inhibiteur compétitif direct de la télomérase, a permis d'établir une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente par rapport au placebo, p. ex. avec une indépendance transfusionnelle de 8 semaines ou plus pour 40 % des sujets. Nous résumons par ailleurs l'effet sur les anomalies cytogénétiques et les paramètres cliniques chez ces 178 patients randomisés qui n'avaient pas encore reçu de lénalidomide ou d'agents hypométhylants (HMA). Après le traitement par l'imételstat, la réponse cytogénétique a augmenté, avec réduction de la charge mutationnelle (diminution de > 50 % de la VAF) par rapport au placebo, et avec de solides améliorations de l'hémoglobine et de la durée de l'indépendance transfusionnelle. Il semble que l'imételstat soit à même de modifier la biologie sous-jacente de cette classe de MDS.Étude de phase 1/2 avec l'association décitabine/cédazuridine orale en combinaison avec le vénétoclax chez de patients CMML et MDS à haut risque naïfs de tout traitement.Dans l'AML et les MDS à haut risque, la stratégie inclut e.a. l'ajout de l'inhibiteur de BCL-2 vénétoclax à un traitement par HMA. Une nouvelle formulation orale de HMA, décitabine/cédazuridine, a dernièrement été approuvée (FDA) pour les patients MDS. La présente étude évalue l'innocuité, la tolérance et l'efficacité de cette association dans ce groupe spécifique de patients. L'étude a inclus 37 patients. La plupart des effets indésirables de grade 3/4 observés consistaient en thrombocytopénie (81 %), neutropénie (70 %), neutropénie fébrile (19 %) et anémie (16 %). L'ORR s'élevait à 94 %, avec 35 % de CR, 29 % de CR de la moelle osseuse et 30 % d'amélioration hématologique. Cette association, à administration strictement orale, du vénétoclax et du nouveau HMA démontre une réponse élevée et une toxicité acceptable chez les patients MDS à haut risque.Étude rétrospective au sein du projet Harmony Alliance : interruption du lénalidomide chez des patients MDS avec délétion 5q.Le projet Harmony Alliance est un merveilleux et ambitieux partenariat de collecte de données, conclu entre de nombreux acteurs du secteur de l'hématologie dans l'UE ! Visitez son site : www.harmony-alliance.eu !Il s'agit à l'heure actuelle de la série la plus étendue de patients avec exploration de l'effet de l'arrêt du lénalidomide chez des patients MDS del(5q) pendant leur réponse d'indépendance transfusionnelle (TI) ! 114 patients ont été inclus entre décembre 2003 et janvier 2021. Après une médiane de 12 cycles de len, tous ont atteint la TI. Après un suivi médian de 44 mois après l'interruption, la durée médiane de TI était de 60 mois (1-129) et elle était encore plus longue chez les patients qui avaient atteint une CCyR avant l'arrêt du len et chez ceux qui avaient pu recevoir plus de 12 cycles de len. Les sujets qui avaient perdu leur TI présentaient une OS médiane plus courte (71 vs 101 mois ; p < 0,001)). 46 patients ont à nouveau été traités par len et 56 % ont obtenu au moins une réponse hématologique positive. Il est donc possible d'interrompre le len chez les répondeurs, surtout après 12 mois de traitement et l'atteinte d'une CCyR, cette interruption réduisant les toxicités et les coûts moyennant une HRQoL globalement meilleure.