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La dose recommandée doit tendre vers une efficacité maximale avec un profil de tolérance acceptable. Pour les agents anticancéreux, le ratio risque/bénéfice est élevé puisque les toxicités d'un grand nombre d'agents anticancéreux sont importantes et que l'efficacité est souvent limitée.Le design des essais de phase I en oncologie dépend du médicament à l'étude. En effet, pour diverses raisons, l'approche utilisée pour un agent cytotoxique est souvent différente de celle appliquée aux thérapeutiques ciblées : les cytotoxiques sont censés diminuer la taille de la tumeur, alors que les cytostatiques sont censés ralentir ou arrêter la croissance tumorale. L'évaluation de la réponse au traitement devra donc se faire sur des critères différents.Les essais concernant les thérapeutiques ciblées peu toxiques se rapprochent des essais des médicaments non anticancéreux. La méthodologie exposée ci-après concerne surtout les essais de phase I des agents cytotoxiques et des cytostatiques présentant un risque majeur de toxicité.Objectifs des essais de phase ILes essais de phase I sont généralement réalisés en monochimiothérapie, mais peuvent aussi servir à évaluer des combinaisons de médicaments déjà connus. Il s'agit de protocoles dont le but est :1. de déterminer les profils de toxicité et de sécurité d'emploi d'un nouvel agent ou d'une nouvelle combinaison d'agents connus ;2. de décrire le profil pharmacocinétique du médicament après son administration ;3. d'établir une dose optimale à administrer pour les études de phase II en découlant.Dans le cas d'un agent cytotoxique, pour lequel le mécanisme d'action n'est pas spécifique, la toxicité est un élément prépondérant à étudier afin d'établir des courbes dose-toxicité. Il faudra donc dans un premier temps définir la toxicité dose-limitante (TDL). Celle-ci pourra être constituée par un seul événement toxique ou par une combinaison d'événements ; par exemple, 'tout événement toxique irréversible de grade supérieur ou égal à 2' ou 'thrombocytopénie de grade 4 pendant plus d'une semaine ou neutropénie avec nombre de leucocytes inférieur à 1000 pendant plus de 2 semaines ou neutropénie fébrile durant plus de 1 semaine'.Une fois la TDL déterminée, le principal objectif sera d'estimer la dose maximale tolérée (DMT), définie comme la dose induisant un risque prédéfini de toxicité sévère. Il s'agit donc d'un protocole d'escalade de doses (en général monochimiothérapie) pour lequel il faut fixer la dose de départ et le mode d'escalade de doses.Sujets (patients) concernésEn oncologie, les sujets inclus dans les essais de phase I d'agents cytotoxiques ou de thérapeutiques ciblées à fort potentiel toxique sont des patients porteurs de tout type de tumeurs solides ou hématologiques ayant échappé aux thérapeutiques disponibles, ou des patients atteints de tumeurs pour lesquelles il n'existe aucun traitement. Ces patients acceptent de participer à l'essai d'un nouvel agent comme dernier espoir de traitement. D'un point de vue éthique, il est donc primordial que l'essai de phase I soit planifié de façon à minimiser le nombre de patients traités à des doses non thérapeutiques.Les critères d'inclusion impliquent généralement des patients de plus de 18 ans et pas trop âgés, avec des constantes biologiques normales. Pendant longtemps, la condition d'âge excluait des essais cliniques les enfants et les sujets âgés. Aujourd'hui, même s'il est de plus en plus courant de ne plus fixer de limite d'âge supérieure, des essais de phase I sont spécialement conçus pour ces populations particulières en utilisant l'approche de population. Et les enfants ne sont plus systématiquement exclus. Référence :Phase I Cancer Clinical Trials: A Practical Guide. Elizabeth A. Eisenhauer (Editor), Christopher Twelves (Editor), Marc Buyse (Editor)Oxford University Press; 2 edition (April 17, 2015), 368 pages.