Nouveaux horizons pour le traitement des GIST

Le Dr Suzanne George, du Dana Farber Cancer Institute de Boston, a commencé par donner un aperçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) qui sont disponibles depuis plusieurs années déjà pour le traitement des GIST avancées. Ceux-ci sont ciblés sur les mutations du gène KIT, qui se produisent dans la majorité des GIST. L'imatinib, un ITK à action limitée, est utilisé en traitement de première ligne. Cependant, la majorité des patients développent une résistance au bout de 18-24 mois, en raison de mutations secondaires dans le gène KIT.En deuxième ligne, on utilise le sunitinib, un ITK qui a un spectre plus large. La PFS médiane après un traitement par sunitinib atteint environ 6 mois. En troisième ligne, il y a le régorafénib, dont le spectre d'activité est encore plus large ici, la PFS médiane atteint environ 5 mois. Bien que la survie incrémentielle ait augmenté grâce à ces traitements, des améliorations restent possibles. Les recherches sur de nouveaux inhibiteurs du gène KIT se poursuivent donc. L'un d'eux est le riprétinib, un inhibiteur de KIT à large spectre, qui inhibe presque toutes les formes mutantes de KIT. Le riprétinib a été évalué en traitement de quatrième ligne ou au-delà, comparativement à un placebo dans l'étude de phase 3 INVICTUS.L'analyse primaire réalisée en 2019 a montré une PFS de 6,3 vs 1,6 mois dans le groupe placebo (1). Les données d'un suivi supplémentaire de 9 mois ont récemment été présentées et ont confirmé cette meilleure PFS (2).L'OS médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe riprétinib, et elle atteignait 6,3 mois dans le groupe placebo (figure 1). Aux États-Unis, le riprétinib a déjà été approuvé comme nouvelle option pour le traitement des GIST à partir de la quatrième ligne. De plus amples études devront indiquer quels sous-groupes moléculaires tireront le plus de bénéfices du traitement. On s'interroge également sur les mécanismes responsables de la survenue persistante d'une résistance avec cet ITK à large spectre.L'avapritinib est un autre inhibiteur de KIT avec lequel on a récemment obtenu des résultats positifs. Cet inhibiteur de KIT est spécifique de l'exon 17 de KIT et de la mutation PDGFRA D842V. Les patients porteurs de la mutation D842V (environ 5 %) présentent une résistance primaire aux ITK déjà approuvés. L'analyse primaire de l'étude de phase 1 NAVIGATOR a montré un ORR de 84 % et une PFS de 81 % après 12 mois (figure 2) (3). Sur la base de ces données, l'avapritinib a été approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement des GIST avec mutation D842V. Une étude de phase 3 (VOYAGER) dans laquelle l'avapritinib en troisième ou quatrième ligne est comparé au régorafénib chez des patients non sélectionnés sur le plan moléculaire est en cours. Le Dr George a conclu qu'on enregistre de nouveaux progrès dans le cadre du traitement des GIST, mais que la résistance aux ITK reste un défi. À l'avenir, on peut s'attendre à ce qu'on passe à des traitements combinés impliquant des inhibiteurs de KIT associés à des médicaments contre d'autres cibles nouvelles.Traitement à long terme par ITKLe Dr Neeltje Steeghs, du Nederlands Kanker Instituut, a discuté des options permettant d'améliorer le traitement à long terme des patients atteints de GIST au moyen d'ITK. Les études cliniques montrent que la PFS médiane cumulative est supérieure à 3 ans grâce aux traitements actuels ; des études en conditions réelles ont même montré une survie de 30 à 40 mois après le traitement de première ligne. En pratique, environ 10 % de tous les patients atteints de GIST métastatiques sont encore sensibles aux ITK après 10 ans. Il est donc important de comprendre qui sont ces patients et d'optimiser l'efficacité des ITK. Les données des registres de patients peuvent être utiles à cet égard. Le Dr Neels a donné comme exemple le registre néerlandais des GIST, qui compile entre-temps les données de 1 200 patients, collectées sur une période de plus de 10 ans.Les données de ce registre ont permis de mieux comprendre la valeur du monitoring thérapeutique des médicaments (TDM) ou du dosage de précision en cas de GIST. Le choix de la posologie d'un médicament découle généralement d'études de phase 1 menées sur un petit nombre de patients ; il est souvent davantage dicté par le profil de sécurité que par l'efficacité. Cependant, on sait que la variabilité de l'exposition après la prise de médicaments oraux contre le cancer peut varier considérablement d'un individu à l'autre. Pour l'imatinib, on a démontré que les patients ayant une concentration plasmatique minimale (Cmin) ≥ 1 100 ng/ml ont une PFS significativement plus longue (30,6 vs 11,3 mois) (4). Pour le sunitinib, une exposition plus élevée (≥ 37,5 ng/ml) a également été associée à un TTP plus long (5). Les données du registre néerlandais ont montré qu'à la posologie fixe habituelle utilisée pour l'imatinib, 32,4 % des patients avaient une exposition inférieure à la cible dans 75 % des échantillons (6). Pour le sunitinib, on a constaté que 33 % des patients avaient une Cmin < 37,5 ng/ml (7). Récemment, une étude rétrospective a été menée chez des patients commençant un traitement par imatinib à une dose de 400 mg et pour lesquels des mesures de PC étaient disponibles (8). Sur 169 patients, 126 (75 %) présentaient une concentration plasmatique inférieure à la Cmin. Chez ceux qui ne présentaient pas de toxicité (78 patients), la dose d'imatinib a été augmentée à 600 mg ou 800 mg sur la base des paramètres PC ; chez 63 % des patients, cela a conduit à une exposition supérieure à la Cmin.Aux Pays-Bas, le TDM est désormais considéré comme faisant partie du traitement standard. Sur la base de leur expérience, le Nederlands Kanker Instituut propose des recommandations pratiques pour un dosage de précision de l'imatinib et du sunitinib chez les patients atteints de GIST (e-mail : TDM@nki.nl).1. Blay J-Y et al. Lancet Oncol 2020 21 (7): 923-934.2. Zalcberg JR et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S973-S974: Abstr MO1622MO.3. Heinrich MC et al. Lancet Oncol 2020 21 (7): 935-946.4. Demetri GD et al J Clin Oncol 2009 27 (19): 3141-3147.5. Houk BE et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010 66 (2): 357-371.6. Farag S et al. Clin Pharmacokinet 2017 56 (3): 287-292.7. Westerdijk K et al. Br J Clin Pharmacol 2020: doi: 10.1111/bcp.14332.8. Ijzerman N et al. Eur J Canc 2020 136: 140-148.