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Le cabozantinib est une thérapie ciblée de type petite molécule qui est un puissant inhibiteur multi tyrosine kinases qui cible VEGFR2 ainsi que MET et AXL, deux récepteurs dont l'activation a une action proangiogénique et prométastatique. Ces récepteurs sont surexprimés lorsque le sunitinib est utilisé de façon prolongée et jouent un rôle dans l'apparition d'une résistance à cet agent qui est considéré à ce jour comme le standard de traitement.Sur cette base le cabozantinib a été utilisé avec succès en deuxième ligne pour restaurer la sensibilité des cellules tumorales au sunitinib (voir les résultats de l'étude METEOR). Mais pourquoi alors en rester là et finalement ne serait-il pas plus judicieux d'utiliser le cabozantinib en première ligne ? Objectif première ligne CABOSUN aussi connu comme ALLIANCE A032103, est un essai de phase II ayant inclus 157 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires, de pronostic MSKCC intermédiaire (81%) ou défavorable (19%). Selon une randomisation 1:1 ces sujets ont été alloués à un bras cabozantinib 60mg/j en continu (n = 79) ou à un bras sunitinib 50mg/j administré selon des séquences de 6 semaines avec 4 semaines sous traitement puis 2 semaines sans traitement (n = 78). Globalement un bon tiers des patients présentaient des localisations secondaires osseuses, l'état général était bien conservé avec un PS de 0 dans 46% des cas, de 1 dans 41% des cas et de 3 dans 13% des cas, sans différence significative entre les deux bras. Le critère principal de jugement était le bénéfice en survie sans progression ou décès. Les principaux critères secondaires étant le taux de réponses objectives et la tolérance. Dans le cadre d'un suivi médian de 20,8 mois, les investigateurs ont constaté une réduction significative de 31% du risque de progression ou de décès, soit un rapport des risques relatifs (HR) de 0,69 (IC 95 % 0,48 - 0,99), p=0,012). La médiane de survie sans progression était de 8,2 mois dans le bras cabozantinib contre 5,6 mois dans le bras sunitinib. En dépit de ce que les chiffres pourraient faire croire, il n'y a en revanche pas de différence statistiquement significative de médiane de survie globale, soit 30,3 mois dans le bras cabozantinib contre 21,8 mois dans le bras sunitinib (HR 0,80, IC 95 % 0,50 - 1,26). Le bénéfice sur le critère principal était retrouvé indépendamment du groupe pronostique et de la présence ou non de métastases osseuses. Il existe également un gain significatif en termes de taux de réponse objective soit 46% dans le bras cabozantinib contre 18% dans le bras sunitinib. En ce qui concerne la tolérance au traitement, des réductions de doses ont été nécessaires chez 58% des patients du bras cabozantinib et chez 49% des patients du bras sunitinib. Les arrêts de traitement dus aux effets secondaires étaient similaires dans les deux bras : cabozantinib 20% et sunitinib 21%. Les principaux effets secondaires de grade 3-4 documentés chez plus de 5% des patients sont pour le cabozantinib l'hypertension (28%), la diarrhée (10%), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (8%) et la fatigue (6%) et pour le sunitinib l'hypertension (22%), la fatigue (15%), la diarrhée et la thrombocytopénie (11% dans les deux cas), et la mucite buccale (6%). Globalement cet essai conforte donc en première ligne les résultats déjà observés en seconde ligne dans le traitement du cancer du rein métastatique et apporte des données très rassurantes sur le plan de la tolérance puisqu'en dépit d'un léger surcroît de nécessité de réduction de doses par rapport au sunitinib, les taux d'arrêt de traitement liés aux effets secondaires sont similaires pour les deux substances.Le cabozantinib n'a certes pas encore mérité son statut de traitement de première ligne, mais il semble sur la bonne voie.communication de Toni Choueiri, ESMO 2016, Copenhague, 7-11 octobre 2016