Ciblage de la voie JAK-STAT dans les cellules malignes et non malignes dans les néoplasmes myéloprolifératifs

Comme on le sait, les néoplasmes myéloproliferatifs (MPN) sont des troubles sanguins clonaux caracterisés par une production excessive de cellules sanguines matures. Les patients présentent des rates hypertrophiées, des symptômes systémiques et des niveaux élevés de cytokines inflammatoires en circulation. L'identification des mutations somatiques dans JAK2, MPL et LNK sur la majorité des patients MPN a conduit au développement d'inhibiteurs de la kinase JAK.Les inhibiteurs JAK1/2 améliorent les symptômes de splénomegalie et systémiques, cependant le mécanisme par lequel cela se produit chez les patients n'a pas été élucidé. Pour identifier les cytokines modifiées dans PMF, les auteurs ont mesuré les niveaux de cytokines sériques chez des souris MPN et chez des souris temoins. Ils ont constaté qu'un ensemble de cytokines était sensiblement plus élevé dans le sérum des souris malades comparé aux souris témoins et, surtout, ils ont observé que beaucoup de ces mêmes cytokines sont élevées chez les patients MPN. En outre, l'inhibiteur JAK1/2 ruxolitinib normalisait les niveaux de cytokines aberrants chez la souris PMF, en conformité avec les effets anti-inflammatoires du ruxolitinib vus dans le contexte clinique. Ils ont également démontré que le ruxolitnib doit inhiber la signalisation à la fois dans les cellules mutantes et non mutantes, ce qui suggère un nouveau mécanisme d'action par lequel les inhibiteurs JAK démontrent un bénéfice clinique. Ils démontrent que la signalisation diaphonique entre les populations mutantes et non mutantes est une caractéristique importante des MPN.Enfin, leurs études appuient la notion que l'inhibition de la kinase JAK dans les cellules malignes et non malignes est nécessaire pour améliorer les symptômes, réduire la sévérité de la maladie et prévenir la progression maligne chez les patients MPN.