Cancer de la vessie : les inhibiteurs des check-points passent à l'attaque...

La première molécule a été utilisée dans une étude de phase Ib présentée par Bellmunt et ses collègues. Cette molécule est un anticorps dirigé contre le ligand de PD-1, c'est donc un anti-PD-L1. Les 70 patients inclus présentaient un score ECOG0/1 dans 57% , des métastases viscérales dans 74% et un tiers souffraient de métastases hépatiques. La plupart avaient reçu déjà au moins 2 lignes de traitement, dont une chimiothérapie avec une platine. Le test a permis de déterminer que 33 des 70 étaient positifs pour le PD-L1. Ceux-ci ont bénéficié d'une réponse dans 52% des cas. Cependant, 14% des PD-L1 négatifs ont également répondu au traitement. Cela signifie comme l'ont noté des spécialistes au cours d'une session consacrée uniquement aux PD-1/PD-L1 que le test est limité et qu'on ne peut fonder la décision de traitement d'un patient sur la réponse positive ou négative au test puisque des patients négatifs répondent effectivement au traitement.Réactiver l'immunité ! Le pembrolizumab est, quant à lui, mieux connu dans d'autres types de cancers comme le mélanome. Pour mémoire, il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui empêche l'interaction entre le récepteur PD-1 (Programmed Death-1) que l'on trouve notamment sur les lymphocytes T tueurs et les ligands PD-L1 et PD-L2 qu'expriment les cellules tumorales. Cette interaction permet aux cellules cancéreuses d'inactiver les cellules T chargées de les détruire, en l'empêchant on restaure donc la réponse anti-tumorale normale de l'organisme . Son utilisation dans les cancers urothéliaux complexes ne surprend cependant pas. Et Elisabeth Plimack et ses collègues ont présenté les résultats de KEYNOTE- 012. Il s'agit d'une étude de phase 1b multicentrique en cours évaluant la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antitumorale du pembrolizumab utilisé comme seul agent thérapeutique dans divers types de cancers exprimant PD-L1 (cancers du sein triple négatifs, cancer ORL avancés, cancers gastriques avancés et cancers urothéliaux avancés). A ce stade il semble qu'environ les deux tiers des patients envisagés pour entrer dans l'étude ont des tumeurs exprimant PD-L1, ce qui donne une idée de l'importance de l'enjeu.Un avenir radieux Le nombre de patients (n=30) inclus parait peu important, mais au vu des réactions positives des participants à cette session de l'ESMO, on peut dire que cela a indiscutablement été un des moments forts de la session consacrée à l'immunothérapie des tumeurs génito-urinaires non prostatiques. Chez ces patients, qui pour la plupart avaient déjà reçu au moins une première ligne de traitement, le pembrolizumab a été administré comme seul agent thérapeutique à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines jusqu'à documentation d'une réponse complète, d'une progression ou d'une toxicité inacceptable. Sur cette population de patients, le taux de réponse globale (ORR) est de 24% après revue indépendante centralisée (critère principal), soit 7/29, dont 3 réponses complètes (10%). Par ailleurs, 4 patients ont été stabilisés et 14 ont progressé. Les réponses ont perduré entre 16 à 40 semaines au moment de l'évaluation et 6 patients sur les 7 sont toujours sous traitement. Sur base de ces résultats, il est prévu qu'une étude de phase III démarre d'ici la fin de l'année. A 6 mois, 58% des patients traités par pembrolizumab dans KEYNOTE-012 sont toujours en vie et la durée médiane de survie globale est de 9,3 mois. Chez les patients ayant au moins un CT-scan permettant d'évaluer le comportement tumoral, il a été constaté une diminution de la charge dans les deux tiers des cas.Le profil de tolérance observé dans KEYNOTE-012 est similaire à celui déjà connu lors de son utilisation dans le mélanome. Les principaux effets secondaires qui d'après les investigateurs sont en rapport avec le pembrolizumab sont la fatigue (18%) les oedèmes périphériques (12%) et les nausées (9%). Un des patients a arrêté le traitement suite à un effet secondaire potentiellement lié au traitement. Aucun décès en rapport avec le traitement n'a été documenté. A noter quand même que 4 patients ont été victimes d'effets secondaires de grade 3 à 5. Au moment de la présentation, une recherche de l'expression tumorale de PD-L1 avait été effectuée sur 95 sujets et s'était révélée positive chez 61 d'entre eux. D'autres résultats du même type dans d'autres types de cancers permettent de penser que l'inhibition de PD-1/PD-L1 constitue une approche thérapeutique pleine d'avenir.