What's next on ENETS

La Pr Anne Hoorens (UZ Gent) n'a pas noté de nouvelles évolutions majeures dans le domaine de l'anatomopathologie des NEN. Les adaptations les plus récentes concernent les classifications de l'OMS de 2017 pour les GEP-NEN et de 2019 pour les GE-NEN (Fig. 1). Les GEP-NEN sont ainsi classées en grades 1 (Ki67<3%), 2 (Ki67: 3-20%) et 3 (Ki67>20%), selon l'indice de prolifération Ki67. Sur base de la morphologie cellulaire et de la prolifération, les GEP-NEN G3 sont subdivisées en NET G3 bien différenciées et en NEC peu différenciés. Le grade traduit l'agressivité biologique inhérente de la tumeur, tandis que la différenciation exprime le degré de ressemblance des cellules néoplasiques par rapport à leurs homologues cellulaires normales (structure organoïde). Malgré cette terminologie uniforme pour les NEN, la stadification TNM (AJJC UICC 2017) comporte des différences importantes spécifiques aux organes. Cette classification repose sur la localisation, les dimensions et l'invasion en profondeur de la tumeur, l'atteinte des ganglions lymphatiques et les métastases à distance. La stadification TNM des NET est différente pour chaque organe, tandis que pour les NEC, la stadification des adénocarcinomes est respectée. Le stade T englobe le diamètre précis de la tumeur, mais aussi la profondeur de l'invasion et le nombre de tumeurs. Afin de déterminer correctement le stadeN, il est nécessaire d'examiner 12 ganglions lymphatiques, en indiquant le nombre de ganglions examinés et le nombre de ganglions positifs. Un contrôle de l'invasion périneurale et de l'invasion lymphovasculaire est requis. Le statutR décrit la présence d'une maladie résiduelle et mentionne la distance minimale entre la tumeur et la limite de résection. Les marqueurs diagnostiques nécessaires, selon la Pr Hoorens, sont la synaptophysine (Syn) et la chromogranineA (Cg). La Syn doit être positive, mais cela peut aussi être le cas dans d'autres tumeurs (non spécifique). La Cg, quant à elle, n'est pas toujours présente, mais est spécifique. L'INSM1 est un nouveau marqueur important pour le NEC, qui possède une spécificité élevée mais une sensibilité plus faible ; il est indiqué en cas de doute. La NSE et le CD56 ne sont pas nécessaires: la NSE doit être positive, le CD56 est positif dans la majorité des cas mais aucun n'est spécifique. Le tableau 1 présente les données minimales du rapport. La Pr Hoorens a souligné l'importance de l'utilisation d'un rapport anatomopathologique normalisé uniforme, en cours de développement. Le Pr Pierre Deprez (UCL Saint-Luc Bruxelles) a commenté les directives 2022 de l'ESGE, récemment publiées dans Endoscopy1 et auxquelles il a personnellement collaboré. "Ces directives sont un atout pour notre pratique et devraient se trouver sur le bureau de quiconque traite une NEN", a déclaré le Pr Verslype. ? EstomacLes directives distinguent 3 types de g-NET bien différenciées, sur base de leur physiopathologie et de leur comportement. Le Pr Deprez a abordé le traitement endoscopique pour les types 1 et 3. Les tumeurs de type1 sont associées à une gastrite atrophique auto-immune chronique. L'hypergastrinémie, en réaction à l'achlorhydrie, provoque une hypertrophie et une hyperplasie des cellules entérochromaffines. La plupart des lésions sont petites, multifocales, bien différenciées, de grade1 (ou de grade 2 faible, <10%). Elles évoluent rarement en lésions > 1 cm à risque de métastases, raison pour laquelle l'ESGE conseille leur résection endoscopique au-delà de cette taille. Aucune préférence nette n'est marquée entre la résection muqueuse endoscopique (EMR) et la dissection sous-muqueuse endoscopique (ESD). Il n'existerait en outre aucune différence en termes de risque de rechute, même lorsque la marge de résection est positive à l'histologie après une résection complète par voie endoscopique, a souligné le Pr Deprez. Les g-NET de type 3 ne se développent pas dans un contexte de MEN1 ou de gastrite atrophique. La majorité sont unifocales, G2-G3 et plus agressives de nature, avec un risque plus élevé de métastases. Jusqu'à récemment, la chirurgie était la norme, mais un aperçu systématique récent a montré que des patients sélectionnés peuvent être traités correctement et de manière sûre par résection endoscopique2. Sur cette base, les g-NEN de type 3 peuvent être candidates à ce traitement, a déclaré le Pr Deprez, si elles mesurent moins de 20mm, présentent uniquement une invasion sous-muqueuse et sont négatives à l'imagerie au 68 Ga- DOTATOC. Lors de la table ronde, il a été indiqué que cette expérience - encore en cours de constitution - donne lieu à des divergences lors de discussions de cas individuels. ? DuodénumLa principale indication de la résection endoscopique au niveau du duodénum est la d-NEN non ampullaire, non fonctionnelle, < 15mm. Celle-ci est associée à un risque plus faible de métastases, en particulier si elle est < à 10mm. Les d-NEN ampullaires et les d-NEN fonctionnelles présentent une évolution plus agressive et constituent une indication de chirurgie oncologique. Les d-NEN diminutives < 5mm sont peu évolutives. Les auteurs privilégient dans ce cas un suivi plutôt qu'une résection. L'ESGE propose de choisir entre l'EMR, l'ESD et l'EFTR. Le Pr Deprez considère celle-ci, une résection over-the-scope de l'épaisseur complète de la paroi, comme prometteuse, associée à une probabilité élevée de résection totale, mais pour laquelle l'expérience est encore insuffisante en ce qui concerne les d-NEN. ? RectumL'ESGE conseille l'EMR pour les r-NET < 10mm et l'ESD ou la microchirurgie endoscopique transanale pour les lésions < 20mm. Le choix d'un traitement local repose sur une évaluation du risque de métastases des ganglions lymphatiques (GL) et de métastases à distance. Le diamètre de la tumeur est un facteur de risque important, mais la concertation pluridisciplinaire doit également tenir compte de caractéristiques endoscopiques telles que la dépression ou l'ulcération, les GL suspects à l'échoendoscopie oesophagienne ou l'IRM, l'invasion de la musculeuse, le grade G2 histologique et l'invasion lymphovasculaire. Le Pr Deprez a fait remarquer qu'une récente étude rétrospective néerlandaise de grande envergure a montré que lors d'un suivi de longue durée de 11,6 ans (4,9-26,0), aucune métastase des GL ni métastase à distance n'a été observée après la résection endoscopique de NEN G1 d'une taille jusqu'à 20mm3. ? SurveillanceL'ESGE recommande de baser la stratégie de surveillance sur le type et l'exhaustivité de la résection. Après une résection curative de NEN bénignes, aucun suivi n'est conseillé, hormis pour les g-NEN de type1, pour lesquelles une surveillance après 1 à 2 ans est recommandée. Pour les GI-NEN inférieures ou supérieures dont la marge est positive ou indéterminée, l'ESGE conseille une endoscopie après 3 à 6 mois et une tentative de nouvelle résection endoscopique en cas de maladie résiduelle. La Pr Karen Geboes (UZGent) a présenté deux études populationnelles rétrospectives ayant collecté des données épidémiologiques: l'une sur la NEN de l'appendice (a-NEN)4 et l'autre sur la r-NEN 5 en Belgique. L'étude, à laquelle la Pr Geboes a collaboré, a utilisé la base de données du Registre belge du Cancer, couplée aux données de l'Inami. Les investigateurs ont reclassé les patients pour lesquels ils disposaient de suffisamment de données, selon la dernière classification en date de l'OMS (2019). ? Appendice: la NEN est rareL'étude a identifié 584a-NEN, 583NET et seulement 1NEC sur une période de 6 ans. L'incidence annuelle était stable, à 0,97/100000/an. La majorité des patients étaient atteints de tumeurs de moins de 1 cm, de grade 1 ou 2. Le tableau 2 présente la distribution. Bien que dans le rapport de pathologie, la description de l'indice Ki67 et, dans une moindre mesure, la mention du degré de différenciation et de la stadification aient augmenté parallèlement aux classifications de l'OMS, les facteurs de risque pathologiques sont restés trop peu rapportés. Le pourcentage de données manquantes atteint 1,7% en ce qui concerne la taille, 24,3% pour la localisation, 7,4% pour le grade, 9,2% pour l'invasion du mésoappendice, 49,4% pour l'invasion lymphovasculaire et 6,4% pour l'atteinte de la marge de résection. ? Davantage de métastases des ganglions lymphatiques (GL) pour les tumeurs plus grandes avec Ki67 élevé?Sur les 16patients atteints d'une NET G1 et les 6 atteints d'une NET G2 > 2 cm ayant subi une hémicolectomie droite (HCD), 37,5% (n=6) et 66,7% (n=4), respectivement, présentaient des métastases des GL. En ce qui concerne les tumeurs de 1 à 2 cm, 1 patient sur 21 était atteint d'une NET G1 et 0 sur 9 était atteint d'une NET G2 avec GL positifs après une HCD. Malgré le petit nombre, ces chiffres suggèrent que les grandes tumeurs avec un indice Ki67 plus élevé présentent un plus grand risque de métastases des GL. 16% des patients ayant subi une HCD présentaient des métastases des GL. Ces chiffres sont difficiles à interpréter, a noté la Pr Geboes, car chez certains patients, l'indication de chirurgie n'a pas suivi les directives de l'ENETS ou n'était pas connue. ? Rectum: l'incidence des NEN augmenteDe 2004 à 2015, 670r-NEN ont été enregistrées. L'incidence annuelle a triplé: de 0,20/100000 habitants en 2004 à 0,61/100000 habitants en 2015. Cette augmentation s'explique par les progrès de l'endoscopie diagnostique, le plus grand nombre de coloscopies de dépistage et l'enregistrement systématique. La plupart des r-NEN sont petites et G1, mais les r-NEC sont plus fréquents que pour d'autres localisations (cf. tableau3). La qualité du rapport de pathologie s'est améliorée après la mise à jour de la classification de l'OMS en 2010. L'indication de l'indice Ki67 a atteint 77% entre 2009 et 2015 ; celle de la taille de la tumeur reste moyenne mais s'est améliorée légèrement, à 60% ; celle du grade de différenciation a diminué jusqu'à un ordre de 50 à 55%. Le rapport de l'implication de la musculeuse, de l'invasion lymphovasculaire et de l'invasion périneurale était mauvais, < 20%. Le rapport pathologique systématique insuffisant du a-NEN et du r-NEN est une constatation importante dans ces études, a déclaré la Pr Geboes dans sa conclusion. Le panel a approuvé, confirmant la nécessité d'un rapport de pathologie normalisé, comme indiqué précédemment par la Pr Hoorens dans sa présentation. C'est également le cas pour le rapport d'endoscopie. La Pr Geboes a renvoyé à cet effet à la publication récente de l'ENETS6. Avant d'entamer la présentation de l'aperçu de l'ENETS, le Pr Ivan Borbath (UCL Saint-Luc Bruxelles) a fièrement signalé la publication de la 1re analyse du registre de la European Neuroendocrine Tumor Society. Le Pr Borbath a collaboré à cette grande étude de cohorte qui rapporte les facteurs pronostiques de la survie de 10102patients atteints d'une NEN, dans 7pays européens7. ? Séquençage de nouvelle génération (NGS): l'avenir.Des études révèlent un pourcentage élevé d'altérations moléculaires potentiellement à traiter dans les NEN. Cependant, un nombre limité de patients en tire un bénéfice clinique. Une étude rétrospective ( Boilève AA, Abstract F01)8 a évalué la valeur clinique du profilage moléculaire chez 114patients atteints d'une NEN métastatique (NEC 38, NET 76). Les altérations se manifestaient dans le remodelage de la chromatine (27%), la voie de signalisation mTOR (24%), le cycle cellulaire (17%) et la voie de signalisation RAS (10%, y compris 6HRAS et 2KRAS G12C). 6 patients présentaient une TMB ou une MSI élevée. Il est à noter que tous étaient atteints d'une NET et pas d'un NEC, a précisé le Pr Borbath. 16 patients ont reçu un traitement basé sur la NGS: 3 par immunothérapie et 11 par évérolimus, sur base des altérations de la voie de signalisation mTOR. Le traitement ciblé par évérolimus a donné lieu à une PFS longue cliniquement significative. La NGS offre des possibilités intéressantes pour l'avenir, a conclu le Pr Borbath, même si son application n'est pas (encore) évidente. ? Belzutifan: percée pour la p-NET dans la maladie de Von Hippel-LindauDans la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL), une activation constitutive du facteur 2? inductible par l'hypoxie (HIF-2?) stimule la croissance tumorale, en général dans le rein, mais aussi dans le pancréas (cystadénomes séreux et NETp). Le Pr Borbath a présenté une étude de phaseII ( Else TA, Abstract I10)8 qui a confirmé l'efficacité et la sécurité du traitement par belzutifan, un inhibiteur oral du HIF-2?, des lésions pancréatiques associées à la maladie de VHL. Tous les patients (61) présentaient ?1 lésion pancréatique, dont 22 (36,1%) ?1 p-NET. L'ORR était de 77,0% dans toutes les lésions pancréatiques et de 90,9% dans les p-NET. Avec son profil de sécurité acceptable, cette molécule représente une percée dans le traitement des p-NET associées à la maladie de VHL, a conclu le Pr Borbath. ? ctDNA: un biomarqueur prometteurDes chercheurs du NETwerk Antwerpen-Waasland ( Mariën LA, Abstract A11)8 ont évalué rétrospectivement l'ADN libre circulant (cfDNA) en tant que biomarqueur dans une cohorte de patients atteints d'une GET-NEN ou d'une NEN pulmonaire. Le séquençage du génome complet du cfDNA leur a permis de détecter les altérations du nombre de copies (CNA) afin d'évaluer l'ADN tumoral circulant (ctDNA). La survie totale (OS) était significativement plus médiocre chez les patients ctDNA+ et des fractions de ctDNA plus nombreuses étaient associées à une plus mauvaise survie sans progression (PFS). L'évolution du ctDNA était prédictive de l'évolution de la maladie. La détermination de ctDNA sur base de la caractérisation du CNA dans le cfDNA est certes un biomarqueur spécifique prometteur dans le cadre du pronostic et du suivi, mais qui demande confirmation, a conclu le Pr Borbath. ? Evérolimus + témozolomide: la combinaison mérite d'autres études dans le traitement des NET G3.Cette étude de phase II prospective, non randomisée ( Morken SA, Abstract P I19)8, vise à évaluer la combinaison évérolimus/témozolomide en 1re intention dans la GEP-NEN avancée de haut grade avec un indice Ki67 ? 55%. Dans ce sous-groupe, le traitement classique par cisplatine+ étoposide est moins efficace. L'étude a inclus 26NET G3 et 9NEC, avec un Ki67 ? 55% chez 29 patients. Les résultats étaient encourageants chez les patients atteints d'une NET G3: 7 (27%) ont atteint une réponse partielle, la PFS médiane était de 12,6mois et l'OS, de 31,4 mois. Le traitement a toutefois induit des effets indésirables: 42% des patients ont rapporté une toxicité de grade 3 et 37% une toxicité de grade4. Ces résultats soutiennent de plus amples études portant sur cette combinaison dans le traitement des tumeurs G3, a déclaré le Pr Borbath. ? Chimio + PRRT: un risque pour le syndrome myélodysplasique (MDS) et la leucémie aiguë (AL)?Le risque de MDS/AML associé à la PRRT au 177Lu est de 2-3%. En association avec une chimiothérapie (CT) alkylante, le risque est plus élevé, mais les valeurs rapportées divergent. Une étude rétrospective de grande envergure ( Al-Toubah T, Abstract I01)8, amplement débattue, a montré que le traitement séquentiel par CAPTEM et PRRT a donné lieu à un MDS/une AL chez 10% des patients. Une hémopathie maligne de longue durée n'a été observée chez aucun des 413 patients atteints d'une NEN avancée ayant reçu une CT CAPTEM sans PRRT entre janvier 2008 et septembre 2019, mais 5 des 49 patients ayant reçu également une PRRT ont développé un MDS/une AL. Ces 5 patients avaient un pronostic défavorable et 2 présentaient une délétion du chromosome 7. Durant la discussion, le Pr Deroose a confirmé que le MDS/l'AL est l'effet indésirable tardif le plus grave du 177Lu-Dotatate, avec une incidence de 4%. Des preuves indiquent qu'une combinaison, séquentielle ou concomitante, accroît ce risque. Selon lui, les données présentées ne changeront pas la pratique, et nécessite de comparer les avantages et les inconvénients du traitement avec l'évolution naturelle de la NEN sans traitement. ? Corrélation entre dose absorbée dans la moelle osseuse et la rate et l'hémotoxicitéLe groupe de l'Institut Bordet-ULB a étudié prospectivement les effets indésirables de la PRRT au 177Lu et a examiné si la myélotoxicité/néphrotoxicité potentielle était corrélée avec les données dosimétriques ( Van Bogaert CA, Abstract H28)8. Une dosimétrie des reins, de la moelle osseuse, de la rate et des tumeurs mesure la quantité d'énergie d'un rayonnement (Gy) absorbée et permet d'optimiser la sécurité et l'efficacité du traitement. Le groupe a constaté que la dose médullaire cumulée était associée à une thrombopénie et la dose splénique à une lymphopénie/thrombopénie aiguë. Le Dr Timon Vandamme (UZ Antwerpen) n'a relevé aucune nouvelle donnée révolutionnaire lors de l'ENETS. Il a commenté les abstracts qui, selon lui, peuvent constituer la base de plus amples études. ? Sécurité de la combinaison metformine + lanréotideL'étude MeNETT-2 de phaseIb, prospective, à un bras, vise à évaluer la sécurité et l'activité de la combinaison metformine + lanréotide chez les patients atteints d'une NET avancée d'origine gastro-intestinale ou thoracique ( Pusceddu SA, Abstract I27)8. L'étude a pu mettre en évidence la sécurité de la combinaison, mais 1patient sur 20 (5%) a développé un effet indésirable grave lié au traitement (insuffisance rénale aiguë). Un signal d'activité avec réponse a été observé chez 10% des patients, le contrôle de la maladie chez 85% d'entre eux. De plus amples études sur cette combinaison ont tout leur sens, a déclaré le Pr Vandamme. ? Méthodes d'amélioration du résultat de la PRRTLe Pr Vandamme a commenté l'étude qui s'est intéressée à l'amélioration de la réponse à la PRRT grâce à un traitement concomitant et à l'optimisation de la dosimétrie. La modulation de l'expression des SSTR par l'histone désacétylase et l'augmentation de la sensibilité de la cellule au rayonnement par des molécules modifiant la réparation de l'ADN, telles que les PARPi, sont des hypothèses attrayantes, mais les données sont préliminaires. L'équipe de l'Institut Bordet-ULB a mené une étude prospective sur les paramètres corrélés avec les doses absorbées par la tumeur et la réponse anatomique chez 37 patients atteints d'une GET-NET ( Mileva MA, Abstract H20)8. Elle a constaté que les tumeurs présentant une SUVmax plus élevée lors du PET-scan au 68Ga-DOTATATE de référence étaient associées à une dose absorbée significativement plus haute, mais n'a pas pu confirmer de relation avec la réponse à la PRRT. Le groupe du MacCallum Cancer Center a également évalué la valeur pronostique de la dosimétrie pour la réponse et l'OS chez les patients après la PRRT ( Alipour RA, Abstract H02)8. Il a évalué rétrospectivement 90patients atteints d'une GEP-NEN ayant reçu du 177Lu-DOTATATE et constaté que la dose de rayonnement cumulée sur la lésion index était prédictive de la réponse. D'autres facteurs, notamment la charge de morbidité et la biologie de la tumeur, influençaient pour leur part la survie. ? Nouveau modèle in vitro pour tester le traitement des NETLes organoïdes de tumeur dérivés de patients sont des cultures de cellules tumorales de patients individuels qui conservent la fonctionnalité et l'histomorphologie des tumeurs originales. April-Monn a présenté les résultats d'une étude menée chez 7patients atteints d'une NEN (4NET G3 et 3NEC), chez qui un organoïde dérivé du patient a été utilisé ( April-Monn SA, Abstract B02)8. Une sensibilité in vitro plus élevée au cisplatine était corrélée avec la réponse clinique. Les organoïdes de GEP-NEN dérivés du patient pourront apporter une valeur ajoutée importante à l'avenir lors du choix du traitement, a conclu le Pr Vandamme.