Temps forts de l'ASCO en oncologie respiratoire

L'étude de phase III ADAURA a comparé un traitement adjuvant par osimertinib et un placebo chez des patients souffrant d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules de stade II/IIIA, avec mutation EGFR, après une résection complète de la tumeur.1 Le caractère aveugle de l'étude a été levé sur décision d'un comité de surveillance, sur la base d'une analyse intermédiaire après un an de suivi. Le critère d'évaluation primaire, la survie sans maladie, n'était pas encore atteint dans le bras osimertinib, et il atteignait 20,4 mois dans le bras placebo, après un suivi médian d'au moins un an ( hazard ratio (HR) 0,17 ; IC 95 % 0,12- 0,23). La maturité de ces données atteignait 33 %. Pour les données de survie globale, la maturité n'atteignait que 5 %, ce qui rend l'interprétation de ces données impossible pour le moment, selon le Pr Vansteenkiste. Le traitement adjuvant par osimertinib était bien toléré et la plupart des effets indésirables étaient légers. Le but du traitement adjuvant est d'éliminer une maladie résiduelle minimale et, ce faisant, d'améliorer la survie. À cet égard, on examine le plus souvent des données de survie à 5 ans, a souligné le Pr Vansteenkiste, qui a conclu que cette étude est bien conçue, mais qu'il est encore trop tôt pour en interpréter les résultats. Selon lui, une toxicité légère pendant 3 ans de traitement adjuvant peut malgré tout être pertinente pour le patient. Le coût du traitement n'est également pas négligeable. En outre, on ne sait pas encore si les beaux résultats en termes de survie sans maladie se traduiront également par une meilleure survie. Dans ce contexte, les données à 5 ans de l'étude ADJUVANT sont intéressantes.2 Cette étude avait précédemment montré une amélioration significative de la survie sans maladie avec un traitement adjuvant par géfitinib pendant 24 mois, comparativement à un doublet de chimiothérapie standard chez des patients souffrant d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules réséqué, non métastasé, N1-N2, avec mutation de l'EGFR.3 Lors du congrès de l'ASCO, on a présenté une mise à jour de cette étude après un suivi médian de 80 mois. Le bénéfice en termes de survie sans maladie avec le géfitinib adjuvant a été confirmé, mais cela ne s'est pas traduit par un avantage significatif en termes de survie globale. Sur la base de ces études, il n'y a pas encore d'indication pour l'utilisation de médicaments ciblés dans le contexte adjuvant chez des patients sélectionnés sur une base moléculaire, a conclu le Pr Vansteenkiste. Lors du congrès de l'ASCO, on a présenté une mise à jour à 3 ans de l'étude de phase III CheckMate-227.4 Dans cette étude, on a comparé un traitement par nivolumab-ipilimumab, un doublet de chimiothérapie et du nivolumab en monothérapie en traitement de première ligne pour des patients souffrant d'un cancer pulmonaire non à petites cellules avancé, PD-L1 positif. Le bénéfice en termes de survie avec le nivolumab-ipilimumab se maintenait après 3 ans (HR 0,79 ; IC 95 % 0,67-0,93). Le Pr Vansteenkiste a souligné que l'étude Checkmate-227 était complexe, parce que le critère d'évaluation primaire a été modifié plusieurs fois au cours de l'étude, en raison des progrès scientifiques. Suite à cela, l'Agence européenne des médicaments (EMA) n'a pas approuvé ce traitement en Europe. Dans toutes les études portant sur l'immunothérapie, on a initialement observé une diminution de la courbe de survie, a montré le Pr Vansteenkiste. Pour éviter ceci, l'étude Checkmate-9LA a examiné si l'administration d'une brève cure de chimiothérapie au début du traitement pourrait entraîner un contrôle plus rapide de la maladie et de meilleurs résultats avec l'immunothérapie. Dans l'étude Checkmate-9LA de phase 3, on a comparé un traitement par nivolumab-ipilimumab plus 2 cycles de chimiothérapie avec un doublet de chimiothérapie.5 La survie globale après une analyse intermédiaire à 1 an a montré un bénéfice significatif sur le plan de la survie avec le nivolumab-ipilimumab et la chimiothérapie limitée, chez les patients souffrant d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules avancé. On n'a pas rapporté de nouveaux effets indésirables. Le Pr Vansteenkiste a indiqué que trois combinaisons de chimio-immuno approuvées sont actuellement disponibles en Belgique, avec des hazard ratios similaires. La seule différence est qu'il faut administrer trois ou quatre médicaments, ce qui a bien évidemment un impact sur les effets indésirables. Dans ce contexte, le Pr Vansteenkiste s'est concentré sur les mutations des gènes MET et RET, étant donné l'approbation récente de nouveaux médicaments pour ceci. Le capmatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant MET, a été approuvé par la FDA pour le traitement de première ligne ou ultérieur des patients souffrant d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules avancé METex14. Cette approbation fut basée sur les données de l'étude de phase II GEOMETRIE mono-1, qui a montré une belle réponse, en l'occurrence en traitement de première ligne.6 En outre, on a présenté une mise à jour de l'étude de phase II LIBRETTO-001 en ce qui concerne un traitement par selpercatinib chez des patients souffrant d'un cancer pulmonaire non à petites cellules avec mutation RET (fusion).7 Chez les patients lourdement prétraités, le taux de réponse objective atteignait 64 % et la survie médiane sans progression atteignait 17 mois. Chez les patients ayant reçu du selpercatinib en première ligne, la réponse objective atteignait 85 % et la survie médiane sans progression n'était pas encore atteinte. Le selpercatinib était bien toléré. Seuls 2 % des patients ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. Selon le Pr Vansteenkiste, ces deux études montrent des résultats prometteurs mais, malheureusement, dans ce contexte, l'EMA ne veut donner d'approbation que sur la base d'études randomisées. Heureusement, en Belgique, les patients ont accès à ces médicaments prometteurs via les études cliniques en cours. L'analyse finale de l'étude Keynote-604, une étude en double aveugle de phase III, portant sur une chimiothérapie à base de platine- étoposide plus du pembrolizumab ou un placebo, a été présentée lors du congrès de l'ASCO.8 Cette étude avait 2 critères d'évaluation primaire, à savoir la survie globale et la survie sans progression. Sur la base de deux analyses intermédiaires, la limite pour une différence significative sur le plan de la survie globale a été fixée à P=0,0128. L'analyse finale a montré un avantage pour le pembrolizumab sur le plan de la survie sans progression (HR 0,75 ; IC 95 % 0,61-0,91, P=0,0023). La survie globale était également meilleure avec le pembrolizumab, mais la différence par rapport au placebo n'était pas statistiquement significative (HR 0,80 ; IC 95 % 0,64-0,98, P=0,0164). Lors du congrès, on a également présenté une mise à jour de l'étude CASPIAN, une étude ouverte de phase III portant sur la combinaison de durvalumab ± trémélimumab et d'une chimiothérapie pour des patients souffrant d'un cancer pulmonaire à petites cellules métastasé.9 La combinaison de durvalumab et d'une chimiothérapie a continué à montrer une amélioration de la survie globale par rapport à la chimiothérapie seule. L'ajout de trémélimumab, un anti-CTLA4 à la chimio-immunothérapie, n'a pas entraîné de meilleurs résultats en termes de survie, mais bien une augmentation de la toxicité. Le Pr Vansteenkiste a donné un aperçu des résultats des 4 études randomisées lors desquelles la chimiothérapie (platine-étoposide) a été combinée à l'immunothérapie : IMpower133 avec l'atézolizumab, CASPIAN avec le durvalumab, Keynote-604 avec le pembrolizumab et ECOG-5161 avec le nivolumab. Toutes les études montrent une amélioration modeste et similaire de la survie globale et de la survie sans progression lorsqu'on ajoute l'immunothérapie à la chimiothérapie, et elles confirment donc que l'immunothérapie a une place en traitement de première ligne pour les patients souffrant d'un cancer pulmonaire à petites cellules métastasé.