Nouvelles du San Antonio Breast Cancer Symposium - partie 2

Lorsqu'une patiente se voit diagnostiquer un cancer du sein métastatique triple négatif (mTNBC), qu'il s'agisse d'un cancer de novo ou d'une rechute, un test PD-L1 est toujours effectué, explique la Pre Denys. Chez 40% des patientes, ce test est positif et une immunothérapie est mise en place en association avec la chimiothérapie. Si le test PD-L1 est négatif, le traitement se limite à la chimiothérapie. Mais il ne faut pas oublier de déterminer le statut de mutation germinale du gène BRCA (gBRCA), car chez les patientes concernées, nous disposons des inhibiteurs de la PARP (poly(ADP-ribose) polymérase). Cette année, lors du San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), deux exposés ont abordé le traitement de première intention du mTNBC. Dans l'étude KEYNOTE-355, le rôle du partenaire chimiothérapeutique a été examiné de plus près. Nous savons que cette étude a inclus plus de 800 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif. Elles n'avaient pas reçu de traitement antérieur dans un contexte métastatique et un intervalle d'au moins 6 mois s'était écoulé depuis leur dernier traitement adjuvant ou néo-adjuvant. Les patientes ont été randomisées dans un rapport 2: 1 pour être traitées par une chimiothérapie avec ou sans pembrolizumab (pembro). Le médecin traitant pouvait choisir le type de chimiothérapie entre le paclitaxel lié à l'albumine ou nab-paclitaxel ( nanoparticle albumin- bound paclitaxel) (nab-pac), le paclitaxel seul (pac) ou l'association carboplatine-gemcitabine (carbo-gem). Plus de la moitié des patientes ont reçu l'association carbo-gem contre seulement 13% recevant le pac. Depuis l'ASCO 2020, nous savons qu'une différence significative de survie sans progression (PFS) n'est observée en faveur du pembrolizumab que dans le groupe de patientes avec un score combiné positif (CPS - Combined Positive Score) de 10 ou plus pour l'expression de la protéine PD-L1 dans la tumeur, avec une PFS médiane de 9,7 mois contre 5,6 mois. Cette analyse de sous-groupe a démontré que l'association pembro + chimio prolongeait la PFS, quelle que soit la chimiothérapie choisie (figure 1).Toutefois, la Pre Denys observe qu'il n'a pas été possible de sélectionner un partenaire chimiothérapeutique optimal, l'étude n'ayant pas la puissance suffisante pour réaliser une telle comparaison. De plus, le choix de la chimiothérapie administrée était non randomisé, effectué par chaque investigateur. Il est clair cependant que tout le monde attend avec impatience les données de survie de cette étude KEYNOTE-355. Nous disposons actuellement de trois études menées dans cette indication. En termes de PFS, il existe à présent deux études montrant des résultats positifs: l'IMpassion 130, dans laquelle un gain de 2,5 mois a été démontré avec l'association atézolizumab (atézo) et nab-pac, et cette étude KEYNOTE-355 qui montre un gain de 4,1 mois pour l'association pembro + chimio. En revanche, l'étude IMpassion 131 a montré des résultats négatifs avec l'association atézo et pac. Un bénéfice en termes d'OS n'a été démontré que pour l'étude IMpassion130, d'où l'importance des données de survie obtenues dans l'étude KEYNOTE-355. Mais il existe peut-être un challenger pour le traitement de première intention du mTNBC. En effet, lors du SABCS 2021, une cohorte de l'étude IPATunity 130 a été présentée: elle était traitée par ipatasertib, un inhibiteur de la protéine AKT. Nous savons qu'environ 35% des TNBC présentent des mutations dans la voie PIK3CA/ AKT1/PTEN, ce qui fait de l'inhibition de l'AKT une stratégie intéressante. Il a déjà été prouvé que l'ipatasertib + chimiothérapie par pac prolongeait la PFS dans l'étude randomisée de phase II LOTUS, menée chez des patientes atteintes de mTNBC, par comparaison à l'association pac + placebo. Ce gain de PFS était encore plus marqué chez les patientes avec des mutations PIK3CA/ AKT1/PTEN, justifiant la conduite d'une étude randomisée de phase III dans cette population: IPATunity 130. Ses résultats étaient très attendus. Elle a inclus 255 patientes avec un cancer du sein métastatique et des mutations PIK3CA/AKT1/PTEN qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie dans un contexte métastatique. L'intervalle depuis la fin du traitement adjuvant ou néo-adjuvant devait être d'au moins 12 mois. Les patientes ont été randomisées en deux groupes selon un rapport 2: 1, l'un traité par du paclitaxel seul, l'autre par du paclitaxel associé à l'ipatasertib. Aucun bénéfice de PFS n'est apparu dans le groupe avec ajout de l'ipatasertib après un suivi médian de 8,3 mois. La PFS médiane pour l'association ipatasertib + pac a été de 7,4 mois, contre 6,1 mois dans le bras placebo et pac. Une analyse exploratoire des biomarqueurs de l'étude ASCENT chez des patientes qui avaient déjà reçu plus de deux lignes de traitement pour un mTNBC a également été présentée lors du SABCS. L'étude ASCENT compare le sacituzumab govitécan (SG) à la chimiothérapie. Lors de l'ESMO 2020, les résultats en termes de PFS et d'OS avaient déjà été présentés. Un avantage impressionnant d'OS a été constaté chez les patientes ayant reçu le SG: gain de 6,7 mois à 12,1 mois. Dans cette analyse des biomarqueurs, les chercheurs ont tenté de déterminer s'il existait un lien entre le niveau d'expression de la protéine TROP-2 et l'efficacité de ce produit. En outre, le lien entre le statut de mutation gBRCA1/2 et l'efficacité du SG a également été examiné. Pour mesurer l'expression de la Trop-2, un score H a été déterminé via un test d'immunohistochimie validé effectué sur une biopsie ou sur un spécimen chirurgical primaire ou métastatique. Trois niveaux ont été définis: faible ou "Trop-2 Low" (score H < 100), moyen ou "Trop-2 Medium" (score H 100-200), et élevé ou "Trop-3 High" (score H 200-300). Les résultats ont indiqué des taux de réponse supérieurs chez les patientes traitées par SG et avec un score H de Trop-2 de niveau moyen ou élevé par comparaison aux patientes traitées par une chimiothérapie au choix de l'investigateur. Le SG a en outre obtenu un score plus élevé que la chimiothérapie, quel que soit le statut de la mutation gBRCA1/2. La Pre Denys a clôturé la première partie de sa présentation par quelques messages à retenir. Concernant l'immunothérapie pour le mTNBC, elle reconnaît qu'en dépit des progrès de ces dernières années, nous ne pouvons certainement pas encore affirmer que le mTNBC est devenu une maladie chronique. Le PD-L1 est certes loin d'être un biomarqueur parfait, mais c'est le meilleur dont nous disposons à ce jour. Le partenaire chimiothérapeutique et les outils diagnostiques doivent être utilisés tels qu'ils sont décrits dans les études. S'agissant de la voie PIK3CA, nous disposons de 2 études positives de phase II (LOTUS et PAKT), et récemment d'une étude négative de phase III menée avec l'ipatasertib. Cela signifie-t-il soudain la fin de l'inhibition de l'AKT dans le mTNBC?La Pre Denys estime qu'il faut attendre les résultats de l'étude CAPITELLO dans le mTNBC de première ligne, dans laquelle 800 patients ont été traités par capivasertib. De même, selon la Pre Denys, nous ne pouvons certainement pas encore écarter les inhibiteurs de la PARP. Tant l'étude EMBRACA que l'étude OlympiA ont montré un bénéfice évident en termes de PFS, mais aucun bénéfice d'OS. En outre, la qualité de vie avec ce type de médication est significativement meilleure qu'avec la chimiothérapie. Selon la Pre Denys, les "conjugués anticorps-médicament" ( antibody drug conjugates, ou ADC) constituent une nouvelle classe de médicaments encourageante dans le mTNBC. Le sacituzumab govitécan (SG) peut désormais déjà être considéré comme le traitement standard pour le mTNBC après deux lignes de traitement antérieures, et ce symposium SABCS a prouvé qu'il n'est même pas nécessaire de déterminer le statut de Trop-2. On peut donc se poser à juste titre la question de savoir si le SG peut être utilisé plus tôt au cours du traitement. Par ailleurs, plusieurs nouvelles associations sont encore à l'étude. À titre d'exemples, la Pre Denys mentionne un autre ADC, tel que le ladiratuzumab védotin, associé à une immunothérapie, ou encore des inhibiteurs de la PARP associés à une immunothérapie. Nous pouvons donc nous attendre à recevoir un grand nombre de données au cours des prochaines années. Parmi les patientes présentant un cancer du sein métastatique exprimant les récepteurs des oestrogènes (ER+), Her2-négatif (Her2-), la majorité sont traitées par thérapie hormonale (ET) en association avec un inhibiteur de CDK4/6. Cependant, la patiente finit par devenir hormono-résistante. Généralement, un test NGS est alors réalisé chez cette patiente afin de vérifier si une mutation PIK3CA peut être détectée, ce qui donne la possibilité de traiter les patientes par alpélisib + ET, ou par l'évérolimus + ET, ou par des inhibiteurs de la PARP. Toutefois, lorsque les options de traitement hormonal sont épuisées, nous sommes limités à la chimiothérapie. Lors du SABCS 2020, une série de nouvelles données relatives à ce cancer du sein de type luminal ont été présentées. On dispose ainsi de l'analyse actualisée de l'OS de l'étude MONALEESA 7, ainsi que de trois études menées dans l'indication d'hormono-résistance. Ainsi, nous avons la cohorte B de l'étude BYLive, qui examinait l'intérêt de l'alpélisib après des inhibiteurs de CDK4/6. Par ailleurs, deux autres études ont tenté de déterminer s'il était possible de contrer la résistance hormonale: une étude de phase III évaluant l'entinostat et une autre de phase II menée avec l'alisertib. Enfin, une dernière étude, l'étude CONTESSA, a évalué un nouvel agent de chimiothérapie (fig. 2). La Pre Denys a commencé par présenter l'étude CONTESSA de phase III, qui a comparé le tésétaxel (tésé) associé à une faible dose de capécitabine (capé) vs la capé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique Her2 -, ER+, déjà traitées par une taxane. Le tésé est une nouvelle taxane administrée par voie orale qui, contrairement au paclitaxel (pacli) et au docétaxel (docé), n'est pas éliminée du système digestif par la P-glycoprotéine (pompe à efflux), ce qui se traduit par une plus grande biodisponibilité. Elle possède une longue demi-vie, de 8 jours, contre une demi-vie de maximum 12 heures pour le pacli et le docé. Le tésé ne provoque aucune réaction d'hypersensibilité et peu d'alopécie et de neuropathie. En outre, dans une étude de phase II, le tésé en monothérapie a montré des résultats encourageants, avec un pourcentage de réponse de 45%. L'étude CONTESSA a inclus des patientes ayant reçu au maximum 1 chimiothérapie antérieure dans l'indication métastatique. Le nombre de traitements hormonaux n'était pas limité.En revanche, les patientes devaient avoir reçu un traitement par taxane dans l'indication adjuvante ou néo-adjuvante. Elles ont été randomisées pour recevoir le tésé, par voie orale, le jour 1, toutes les 3 semaines, en association avec la capé, par voie orale, mais à une dose réduite de 825 mg/m2 deux fois par jour, ou pour recevoir le capé par voie orale, à la dose standard 1 250 mg/m2 deux fois par jour. Les résultats obtenus pour la PFS étaient en faveur de l'association tésé + capé, avec une amélioration significative de la PFS de 2,9 mois (p = 0,003). Les pourcentages de réponse étaient aussi meilleurs pour l'association tésé + capé. Les données d'OS sont encore immatures à ce jour, mais une analyse finale est attendue pour 2022. De manière logique, on observe un plus grand nombre d'effets indésirables avec un traitement composé de deux produits qu'avec une monothérapie. C'était surtout la neutropénie qui était nettement plus présente dans le bras de traitement combiné. En raison de la toxicité accrue, le traitement a également été arrêté plus fréquemment dans le bras combiné (23,1% contre 11,9%), essentiellement du fait de la neutropénie ou la neutropénie fébrile ; ces troubles ont également été davantage observés dans le bras combiné (4,2% contre 1,5%). En guise de conclusion provisoire, la Pre Denys s'est demandé si nous avons réellement besoin d'administrer ce traitement combiné à ces patientes. N'aurait-il pas été préférable d'opter pour une utilisation séquentielle de cette molécule prometteuse? Lors du SABCS 2021, une mise à jour de l'analyse d'OS de l'étude MONALEESA 7 a été présentée. Dans cette étude, des patientes pré- et périménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé HR+/Her2- ont été traitées par hormonothérapie, associée ou non au ribociclib (ribo). Plus de 600 patientes encore jeunes ont été randomisées pour recevoir une hormonothérapie (un inhibiteur de l'aromatase (IA) ou du tamoxifène en association avec la goséréline), schéma auquel du ribo a été ajouté ou non. Lors de l'analyse initiale de 34,6 mois, la survie médiane n'avait pas encore été atteinte. L'analyse présentée lors du SABCS a été réalisée au terme d'un suivi médian de 53,5 mois ; elle a montré un bénéfice significatif en termes d'OS, de plus de 10 mois, chez les patientes ayant reçu le ribo (58,7 mois contre 48 mois). L'étude a également montré que l'ajout du ribo a assuré un allongement de la durée de survie sans chimiothérapie ainsi qu'un allongement du délai avant qu'une chimiothérapie ne doive être instaurée ; résultat extrêmement important sur le plan clinique, selon la Pre Denys. Par ailleurs, les résultats de la cohorte B de l'étude BYLieve ont aussi été passés en revue. De fait, lors de l'ESMO 2020, l'étude SOLAR-1 avait mis en évidence un bénéfice de PFS d'environ six mois pour les patients présentant une mutation PIK3CA qui avaient reçu un traitement combiné par alpélisib (alp) et fulvestrant (ful). L'inconvénient de cette étude tient au fait qu'elle avait été lancée à un moment où les inhibiteurs de CDK4/6 ne constituaient pas encore le traitement standard ; seulement 5,9% des patients inclus dans l'étude SOLAR-1 avaient dès lors reçu un inhibiteur de CDK4/6. La Pre Denys se demande donc comment utiliser aujourd'hui ces données de l'étude SOLAR-1. Si l'on examine les données cliniques, la PFS médiane s'élève à seulement 3,6 mois, quel que soit le traitement administré. Il est donc important de voir l'apport de l'alp après un traitement par inhibiteur de CDK4/6. Or, c'était justement l'objectif de cette cohorte B de l'étude BYLieve. L'ASCO 2020 a présenté les données de la cohorte A, dans laquelle l'alp avait été administré en association avec le ful à des patientes ayant reçu au préalable un inhibiteur de CDK4/6 associé à un IA. Le SABCS 2020 a présenté les résultats des patientes ayant reçu antérieurement un inhibiteur de CDK4/6 en association avec le ful. Dans cette cohorte de l'étude, l'alp a été administré à ces patientes en association avec le létrozole. La Pre Denys a mis les résultats de l'étude SOLAR-1 en regard des cohortes A et B de l'étude BYLieve ; il en ressort que les patientes de la cohorte B ont seulement reçu l'association létrozole + alp dans une ligne de traitement ultérieure, en comparaison avec la cohorte A. (tab. 1) Dans la cohorte B, la PFS s'élevait à 5,7 mois, un résultat qui paraît favorable lorsqu'on le compare aux données disponibles après un traitement par un inhibiteur de CDK4/6, surtout si l'on tient compte du fait que plus de 80% de cette population a déjà présenté une progression sous un IA et est à présent à nouveau traitée par le létrozole. Selon la Pre Denys, il est donc plausible que la majorité de ces patientes présentent une mutation ESR1 ; il serait ainsi peut-être intéressant, chez ces patientes, de combiner l'alp avec un produit issu de la nouvelle classe des SERD. Un point encourageant est que le nombre de patientes ayant dû arrêter ce traitement en raison d'un effet secondaire grave a fortement diminué par rapport aux études antérieures. Selon la Pre Denys, cela pourrait s'expliquer par l'expérience acquise entretemps par les oncologues médicaux avec ce médicament. Ensuite, la Pre Denys a abordé deux études qui ont tenté de modifier la résistance endocrinienne. La première, l'étude E2112 de phase III, est menée avec l'entinostat (ent), un inhibiteur oral de l'histone désacétylase (HDAC) qui, dans les études précliniques, a démontré pouvoir vaincre la résistance au létrozole dans un modèle murin. Par ailleurs nous disposons aussi de l'étude de phase II ENCORE 301, qui a démontré que l'ajout d'ent à l'exémestane (exe) a induit une amélioration de l'OS de 8 mois. Ces données ont conduit au lancement d'une étude de phase III dans laquelle 600 patientes, qui avaient montré une progression antérieure sous un IA non stéroïdien et avaient reçu au maximum une chimiothérapie dans l'indication métastatique, ont été randomisées pour recevoir l'exe, associée ou non à l'ent. Les résultats de l'étude, présentés lors du SABCS 2020, étaient décevants et n'ont montré aucune différence en termes de PFS ou d'OS. Toutefois, une analyse pharmacodynamique a démontré que chez les patientes traitées par ent, une inhibition de la cible s'est bel est bien produite, mais n'était pas corrélée à la PFS. Selon la Pre Denys, ceci prouve à nouveau à quel point il est important de réaliser une étude de confirmation de phase III des données prometteuses obtenues en phase II. La seconde étude était l'étude TBCRC 041, qui a examiné si un inhibiteur d'aurora kinase pouvait contrer la résistance hormonale. Cette étude randomisée de phase II a inclus 90 femmes ménopausées ayant reçu antérieurement du ful ; ces patientes ont été randomisées pour recevoir l'inhibiteur d'aurora kinase alisertib, ou l'alisertib associé au ful. L'hypothèse était que l'alisertib pourrait vaincre la résistance au ful. Cette étude s'est elle aussi révélée négative, la PFS étant quasi identique dans les deux bras (5,6 mois pour l'alisertib seul et 5,1 mois pour l'association avec le fulvestrant). La Pre Denys a confirmé que les inhibiteurs de CDK4/6 font actuellement partie du traitement standard pour ce type de patientes et que chacune d'entre elles devrait donc recevoir ces médicaments. Reste que l'activité des différents traitements administrés après les inhibiteurs de CDK4/6 est encore loin d'être suffisante à ce jour. L'objectif d'un tel traitement devrait consister à améliorer l'OS, tout en améliorant la qualité de vie et en soulageant les symptômes. Un grand nombre d'études poursuivant cet objectif sont en cours dans notre pays.