PROfound : traitement sur mesure du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

PROfound a évalué l'intérêt de l'olaparib, un inhibiteur de PARP, administré à la dose de 300mg 2x/j versus l'enzalutamide 160 mg/j ou l'abiratérone 1000 mg/j + prednisone 5 mg 2x/J (le composé administré étant celui que n'avait pas reçu le patient en 1re ligne). En cas de progression, le passage à l'olaparib était autorisé pour les patients du bras hormonothérapie de nouvelle génération.Cette étude a concerné des sujets présentant des anomalies des gènes impliqués dans la réparation par recombinaison homologue de l'ADN. Lors du 3e symposium présidentiel de cet ESMO, les données d'une cohorte de 245 patients présentant des anomalies somatiques de BRCA1, BRCA2 ou ATM ont été présentées.Les résultats sont statistiquement et cliniquement significatifs avec, dans le bras olaparib, une nette augmentation de la médiane de survie sans progression (PFS) radiologique (revue centralisée aveugle, critère principal), soit 7,39 mois versus 3,55 mois (HR 0,34 ; IC 95% 0,25-0,47 ; p<0,0001). Ce qui représente une diminution du risque de progression ou de décès de 66% chez des malades déjà lourdement prétraités.Les résultats sont en faveur de l'olaparib dans tous les sous-groupes évalués et pour les principaux critères secondaires (taux de réponses objectives 33,3% vs 2,3%, délai avant progression de la douleur, médiane non atteinte vs 9,9 mois). Une analyse intermédiaire de survie globale (données non matures) penche en faveur de l'olaparib en dépit du fait que 80% des patient ayant progressé sous hormonothérapie de nouvelle génération avaient également reçu l'olaparib.Notons encore que les résultats préliminaires concernant la cohorte de 142 patients présentant d'autres altérations génétiques suggèrent également un impact positif de l'olaparib sur le pronostic. Le hazard ratio (HR) pour le critère principal sur la totalité de la population de l'étude (n=386) est de 0,49, p<0,0001.L'évaluation de la sécurité d'emploi faite sur l'ensemble des 386 patients de l'étude indique un léger surcroit d'effets secondaires de toutes natures et de tous grades ? III entre le bras olaparib et le bras hormonothérapie de nouvelle génération (95% vs 88% et 51% vs 38%). Cela s'est traduit par un pourcentage plus élevé de réduction de dose (22% vs 4%) et d'arrêt de traitement (16% vs 9%). Un décès en relation avec le traitement a été documenté dans chaque bras.Les effets secondaires les plus fréquents (? 15% des patients) dans le bras olaparib sont l'anémie (47% dont 22% de grade ? III), les nausées (41%) et les vomissements (18%) très majoritairement de grade I ou II, la fatigue (41%) le plus souvent légère, une discrète perte d'appétit (30%), la diarrhée (21%) et la constipation (18%). Dans le bras hormonothérapie de nouvelle génération, il s'agit par ordre décroissant de la fatigue (32% dont 5% de grade ? III), des nausées (19%), une perte d'appétit (18%) et de l'anémie (15% dont 5% de grade ? III).En conclusion, PROfound est la première étude de phase III qui montre qu'une approche ciblée moléculaire est possible et fructueuse pour combattre le cancer de prostate métastatique. Avec cette nouvelle arme, nous pouvons envisager un traitement en fonction des anomalies moléculaires. Reste à organiser le screening génomique indispensable à la mise en évidence de ces anomalies, ce qui ne se fera sans doute pas facilement.