Highlights 2020 en immunothérapie

Malgré le pourcentage de croisement élevé (66%), l'OS à cinq ans était environ deux fois plus longue chez les patients traités par pembrolizumab (31,9% vs 16,3%). Les résultats après une période prédéterminée de deux ans de pembrolizumab ont montré un bénéfice durable ; un rechallenge semble également associé à un bénéfice direct. L'atézolizumab pourrait être une 2e option en 1re ligne sur base de l'analyse intermédiaire positive de l'étude IMpower110 (2). Un bénéfice en termes de survie avec l'atézolizumab vs CT n'a été observé que dans le sous-groupe de patients ayant une expression de PD-L1 sur au moins 50% des cellules tumorales (TC3) ou au moins 10% des cellules immunitaires infiltrant la tumeur (IC3). Une 3e étude positive dans ce contexte est l'étude EMPOWER-Lung 1: la monothérapie par cemiplimab a considérablement amélioré l'OS et la PFS par rapport à la CT chez les patients atteints d'un NSCLC avancé avec une expression de PD-L1 ≥50%. La Pr Wauters a conclu qu'une bonne réponse avec ces médicaments peut être attendue chez les patients avec une expression élevée de PD-L1 dans l'environnement de la tumeur. Afin d'étendre le bénéfice de l'immunothérapie à plus de patients et de maximiser la réponse au traitement, différentes stratégies combinées existent. Pour les patients atteints d'un NSCLC non épidermoïde métastasé, l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-189 confirme la supériorité du pembrolizumab + CT à long terme (3). Le bénéfice de survie sous traitement combiné a été observé à tous les niveaux d'expression de PD-L1, mais il semblait être le plus prononcé chez les patients ayant l'expression de PD-L1 la plus élevée. L'analyse finale de l'étude KEYNOTE-407 a montré une amélioration continue de l'OS et de la PFS avec un traitement par pembrolizumab + CT dans le NSCLC épidermoïde métastasé (4). L'analyse finale de l'étude IMPower131 (atézolizumab + CT vs CT seule) n'a montré aucune différence significative (5). L'étude CheckMate 227 a montré la supériorité du nivolumab + ipilimumab par rapport à un doublet de CT à base de platine en traitement de 1re ligne d'un NSCLC avancé chez les patients ayant une expression de PD-L1 ≥1% (6). Les courbes de survie montrent un avantage à long terme avec la combinaison d'immunothérapie mais, initialement, la CT semble plus efficace que l'immunothérapie, les courbes se croisant au bout de six mois. Ceci suggère que certains patients profiteront longtemps d'une immunothérapie combinée, tandis que d'autres tireront davantage de bénéfices d'une CT ; hélas, on ne dispose pas de biomarqueurs prédictifs. La fréquence des effets indésirables de grade III/IV était similaire, mais deux fois plus de patients ont abandonné l'immunothérapie combinée. Le risque accru d'effets indésirables de nature immunologique est une préoccupation majeure. Malgré les résultats positifs, l'EMA n'approuvera pas cette combinaison en raison d'un certain nombre de modifications apportées au protocole pendant l'étude, compliquant l'interprétation des résultats. L'étude de phase III MYSTIC n'a montré aucun avantage en termes de survie avec le durvalumab + trémélimumab, par rapport à la CT chez les patients ayant une expression de PD-L1 ≥25% (7). Là encore, un croisement des courbes de survie a été observé au début de l'étude. La combinaison d'ICI est associée à un potentiel de survie à long terme mais, dans les études ci-dessus, les courbes de survie se sont croisées. Une courte cure de CT au début de l'étude pourrait permettre de contrôler rapidement la maladie, tandis que l'avantage durable de l'immunothérapie en termes de survie peut se manifester lentement. Ceci a été évalué dans l'étude CheckMate-9LA portant sur du nivolumab + ipilimumab plus 2 cycles de CT (8). Au cours d'un suivi minimal de 12,7 mois, la combinaison de nivolumab, d'ipilimumab et d'une CT a entraîné un avantage en termes de survie à long terme par rapport à la CT seule. L'avantage de la combinaison en termes de survie a été observé chez les patients ayant une histologie épidermoïde ou non, et était indépendant de l'expression de PD-L1. L'EMA devrait approuver cette combinaison.