Echo des recherches en immunothérapie

Les mécanismes d'action du nivolumab (NIVO) et de l'ipilimumab (IPI) sont complémentaires. L'étude de phase III, randomisée, contrôlée, CheckMate-227 comporte plusieurs étapes. La première a pour objectif d'évaluer diverses approches thérapeutiques chez des patients atteints de NSCLC de stade IV non traités antérieurement et présentant des taux différents d'expression de PD-L1.1189 patients PD-L1 ? 1% ont été randomisés vers trois bras : NIVO + IPI à faible dose [fd], NIVO seul ou chimio seule. 550 patients PD-L1 < 1% ont également été randomisés vers trois bras : NIVO + IPI fd, NIVO + chimio ou chimio seule). Cet essai a déjà documenté un bénéfice de survie sans progression avec NIVO + IPI fd chez les sujets à charge mutationnelle élevée (co-critère principal).Dans le cadre d'un suivi minimum de 29,3 mois et pour l'ensemble des patients, il a été rapporté simultanément, en symposium présidentiel et sur le site du New England Journal of Medicine, une médiane de survie globale de 17,1 mois dans le bras NIVO + IPI fd versus 13,9 mois dans le bras chimiothérapie seule.Chez les patients PD-L1 ? 1% (co-critère principal), cette médiane de survie globale était respectivement de 17,1 mois versus 14,9 mois(HR 0,79, IC 97,72% 0,65-0,96 ; p =0,007), une belle performance mais qui ne satisfait pas les exigences statistiques qui réclamaient un HR de 0,74. Chez ces patients, la survie sans progression, les taux de réponses objectives et la durée de réponse étaient également tous plus importants sous NIVO + IPI fd.Chez les patients PD-L1 < 1%, la médiane de survie globale était de 17,2 mois dans le bras NIVO + IPI fd et de 12,2 mois sous chimiothérapie seule (HR 0,62, IC 95% 0,48-0,78).Rien de nouveau ni de particulier en termes de toxicité, mais il est à noter que la réduction de la dose d'IPI à 1 mg chaque 6 semaines, n'a pas empêché un taux d'effets secondaires de grade III-IV liés au traitement de 33% dans le bras NIVO + IPI fd (36% dans le bras chimio et 19% dans le bras NIVO seul).CkekMate 067 est une étude pivotale de phase III qui a montré que le nivolumab seul (NIVO) et combiné à l'ipilimumab (IPI-NIVO) donnaient de meilleurs résultats de survie sans progression et de survie globale que l'IPI seul en cas de mélanome avancé. Cette étude n'était pas construite pour statuer sur la différence entre NIVO seul et IPI-NIVO, mais celle-ci était moindre qu'attendue, laissant donc planer le doute sur la supériorité de l'association.Lors de cet ESMO 2019, les données de survie globale à 5 ans ont été présentées et confirment la supériorité d'IPI-NIVO sur NIVO seul, le gain n'étant cependant que de 8% (52% versus 44% de patients en vie à 5 ans) et était donc non significatif. Ce constat, une fois encore, fait se poser la question du bien fondé d'une première ligne IPI-NIVO en raison du profil de tolérance difficile à gérer de cette association (plus de 95% d'effets secondaires dont plus de la moitié de grade ?III.Les analyses de sous-groupes suggèrent plutôt de réserver IPI-NIVO aux patients avec un mauvais pronostic (taux élevés de LDH, métastases cérébrales), attitude confortée par les résultats de l'essai ABC melanoma évaluant spécifiquement NIVO et IPI-NIVO chez des patients avec métastases cérébrales.IMvigor 130 est une étude de phase III randomisée, comparant en première ligne une chimiothérapie seule (chimio = cisplatine ou carboplatine + gemcitabine), une immunothérapie seule (atezolizumab ATE) et la combinaison des deux (chimio-ATE) chez des patients ayant un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique. Le critère principal comprenait la survie sans progression (évaluation des investigateurs) et la survie globale.La survie sans progression est significativement supérieure dans le bras chimio-ATE (HR 0,82) par rapport au bras chimio, avec un gain d'environ 2 mois (8,2 versus 6,3 mois). La tendance va dans le même sens pour la survie globale (HR 0,83), avec un gain estimé de l'ordre de 2,5 mois (16 versus 13,4 mois). Ces résultats sont cependant non significatifs à ce stade.En conclusion, la pertinence clinique de ces résultats n'apparaît pas clairement à ce stade.Concernant le bras ATE seul, les résultats indiquent que seuls sont bénéficiaires les patients PDL1 fortement positifs.TITAN est une étude européenne de phase II qui teste, chez des patients ayant un cancer du rein métastatique, le bien fondé d'une monothérapie initiale par nivolumab (NIVO) en première ou en deuxième ligne, avec une escalade thérapeutique (renfort immunologique) en cas de non-réponse (stabilisation ou progression) à la monothérapie. L'évaluation de la non-réponse s'est faite après 4 et 8 injections de NIVO et l'escalade a consisté en l'ajout de l'ipilimumab (IPI).Il s'agit d'une étude de stratégie dont l'idée sous-jacente est de n'utiliser l'IPI que chez les patients en ayant réellement besoin (non répondeurs à la monothérapie) et ainsi d'éviter aux répondeurs la toxicité liée à l'IPI.Les taux de réponses tumorales (critère principal) du NIVO seul en première/deuxième ligne sont de 28%/18%. Quant au gain attribuable à l'ajout de l'IPI, il est de l'ordre de 10% (respectivement 37%/28%) aboutissant pour la première ligne à un taux de réponse relativement similaire à celui documenté dans ChekMate 214 (41%). Ce qui suggère que cette stratégie n'implique pas de perte de chances pour les patients.Deux études américaines en cours devraient prochainement confirmer ces données et ouvrir le champ à la stratégie d'escalade.