Compte rendu de la réunion post-ASCO GU 2021

Le Pr Axel Bex (Nederlands Kanker Instituut/Royal Free Hospital London/University College of London), urologue, a abordé les résultats encourageants de l'étude de phase II SWOG-1500, dans laquelle le cabozantinib a montré une amélioration significative de la survie sans progression (PFS) médiane chez les patients atteints d'un pRCC métastatique (divers sous-types), par rapport au sunitinib (1). Le risque de décès ou de progression de la maladie a également présenté une réduction impressionnante de 40%, en faveur du cabozantinib. Le taux de réponse objective (ORR) confirmé était significativement plus élevé avec le cabozantinib (23%), par rapport au sunitinib (4%), avec une réponse complète (CR) impressionnante de 5% et une réponse partielle (PR) de 18% ( versus respectivement de 0% et 4% avec le sunitinib). Bien qu'à l'heure actuelle, aucun avantage en matière de survie n'ait encore été mis en évidence, la survie totale (OS) médiane pour le cabozantinib n'a pas encore été atteinte. Néanmoins, les recommandations actuelles seront probablement adaptées à l'aide de nouveaux conseils pour cette population de patients, sur base de ces résultats spectaculaires de la PFS, selon le Pr Bex. En ce qui concerne le ccRCC, le Pr Bex a présenté le plan et les résultats intéressants de l'étude de phase III CLEAR(2). Parmi les études qui ont évalué une bithérapie par rapport au sunitinib dans le ccRCC métastatique non traité précédemment, celle-ci est la seule à avoir comparé trois bras. 1069 patients atteints d'un ccRCC métastatique (tous groupes de risque MSKCC) ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir du lenvatinib + pembrolizumab (lenva-pembro), du lenvatinib + évérolimus (lenva-eve) ou du sunitinib. Le suivi médian était de 26,6 mois. La PFS médiane était significativement plus longue dans le groupe lenva-pembro (23,9 mois), par rapport au sunitinib (9,2 mois). Le risque de décès ou de progression de la maladie était significativement réduit de 61%. L'OS médiane n'avait encore été atteinte dans aucun bras. Le Pr Bex a souligné que les courbes de l'OS sont très ouvertes et devraient conserver leur significativité statistique, avec un HR actuel de 0,66 (IC à 95%: 0,49-0,88 ; p = 0,005) en faveur du lenva-pembro vs sunitinib. En outre, une CR sans précédent de 16,1% a été observée dans le groupe lenva-pembro ( vs 9,8% pour le lenva-eve et 4,2% pour le sunitinib), et ce, dans une population non sélectionnée. L'ORR confirmé était de 71% dans le groupe lenva- pembro, de 53,5% dans le groupe lenva-eve et de 36,1% dans le groupe sunitinib. En outre, un taux de maladie progressive (PD) de 4,5% en tant que meilleure réponse totale (OR) au lenva-pembro montre que ce traitement combiné est très efficace. Le Pr Bex a fait remarquer que les résultats positifs de cette étude peuvent probablement s'expliquer par le fait que seuls 9% de la population en " intention-to-treat" (ITT) présentaient un profil de risque IMDC défavorable. À la lumière des recommandations relatives au RCC métastatique, il a conclu qu'au moins trois traitements combinés de 1re ligne offrant un avantage similaire au groupe présentant un profil de risque IMDC favorable sont désormais disponibles (nivolumab-cabozantinib, pembro-axitinib, pembro-lenva) et que quatre traitements combinés (le 4e est l'ipilimumab-nivolumab) le seront probablement bientôt pour les catégories de profil de risque IMDC intermédiaire et défavorable. Enfin, l'étude de phase II NAXIVA est intéressante pour les chirurgiens. Elle a évalué, chez 21 hommes atteints d'un ccRCC métastatique ou non métastatique, si le traitement néoadjuvant par axitinib permet de réduire l'étendue d'un thrombus tumoral veineux (TTV) avant un traitement chirurgical (3). Le critère d'évaluation principal, à savoir une amélioration > 25% selon les niveaux de classification de Mayo (4 niveaux d'étendue du TTV entre la veine rénale (VR) et la veine cave inférieure (VCI) supradiaphragmatique), a été atteint chez 31,3% des patients évaluables. 6 des 17 patients TTV VCI qui ont finalement évolué vers la chirurgie, ainsi que 1 des 4 patients TTV veine rénale, ont obtenu une réponse sous axitinib. En outre, une amélioration du " level of control" de la veine rénale/VCI a été observée chez 5 des 17 patients (29,4%) et aucune détérioration n'a été constatée. Notons que 7 des 17 patients (41,1%) ont pu bénéficier d'une approche chirurgicale moins invasive. Les complications de grade III et plus, selon Clavian-Dindo, qui ont été rapportées étaient en outre toujours associées au risque chirurgical. Ces données prospectives ont donc le potentiel de réduire la morbi-mortalité chirurgicale, mais aussi d'améliorer la survie. Au début de sa présentation, le Pr Christof Vulsteke (Geïntegreerd Kankercentrum Gent/AZ Maria Middelares), oncologue médical, s'est attardé sur les perspectives médiocres en ce qui concerne le CU avancé, qui est traité par chimiothérapie (CT) standard à base de platine, suivie par une inhibition du PD-1/L1 (inhibition du point de contrôle, IPC). La CT à base de platine en 1re ligne est en effet associée à un taux de réponse (RR) de 34 à 64% et échoue finalement chez tous les patients en raison d'une résistance intrinsèque ou acquise.Le Pr Vulsteke souligne en outre qu'une réponse durable à l'IPC n'est atteinte que chez une minorité des patients. Il reste donc peu d'options thérapeutiques en 3e ligne pour ces patients dont l'OS est courte. Un traitement par taxanes est généralement sélectionné, bien qu'il ne permette d'obtenir une RR que de 10 à 15% en 3e ligne. L'enfortumab védotine (EV) offre désormais un grand espoir à cette population de patients. Ce conjugué anticorps-médicament cible la nectine-4, une protéine dont l'expression est accrue dans la majorité des cellules du CU. L'étude internationale randomisée de phase III EV-301, à laquelle l'équipe du Pr Vulsteke a également participé, a obtenu des résultats spectaculaires avec l'EV chez les patients atteints d'un CU métastatique ou localement avancé, qui avaient déjà reçu une CT à base de platine et dont la maladie progressait pendant ou après l'IPC (4). Lors de l'analyse intermédiaire (suivi médian à 11,1 mois), le bras EV présentait déjà un allongement significatif de l'OS (12,88 mois), par rapport à la CT à base de platine classique (8,97 mois), et une réduction impressionnante de 30% du risque de décès. L'étude a dès lors été arrêtée et les patients du bras CT ont eu l'opportunité de changer de bras. Dans le bras EV, une PFS significativement plus longue a été observée par rapport à la CT (HR 0,62 (IC à 95%: 0,51-0,75 ; p < 0,00001)) ainsi qu'une augmentation impressionnante et significative de l'OS de 40,6% ( vs 17,9%), avec environ 4,9% atteignant une CR ( vs 2,7%). En outre, le contrôle de la maladie était de 71,9% supérieur dans le bras EV ( vs 53,4%, toujours pour la CT). Concernant la toxicité aiguë, l'EV engendre une toxicité cutanée légère à modérée, une neuropathie périphérique et une hyperglycémie, toutes en général bien tolérées. Le Pr Vulsteke a conclu que l'EV constitue désormais, pour cette population de patients, un traitement standard ; il ne requiert par ailleurs aucun test préalable des biomarqueurs. Nous devrions nous diriger rapidement vers un programme d'usage compassionnel et, espérons-le, vers un remboursement en Belgique. Enfin, l'étude Checkmate-274 a attiré l'attention du Pr Vulsteke. Après l'étude IMvigor010 négative, dans laquelle des patients atteints d'un CUIM à haut risque ont reçu un traitement adjuvant par atézolizumab après une chirurgie radicale (CR) et une CT néoadjuvante, les premiers résultats de l'étude de phase III Checkmate-274 ont fait renaître l'espoir en ce qui concerne l'ICP adjuvante pour cette population de patients.Le nivolumab a été comparé à un placebo chez 709 patients atteints d'un CUIM à haut risque après une CR et, éventuellement, une CT néoadjuvante à base de platine (5). Dans les deux bras, 80% présentaient une tumeur primitive dans la vessie et 20% dans les voies urinaires hautes ; environ 40% étaient PD-L1-positifs et 43% avaient déjà reçu une CT néoadjuvante par cisplatine. La survie sans maladie (DFS) médiane a presque doublé avec le nivolumab chez tous les patients randomisés (ITT) vs placebo, et le risque de décès ou de rechute a diminué significativement (de 30%). Cet avantage était encore plus marqué chez les patients présentant une expression du PD-L1 ≥ 1%. Dans ce groupe, la DFS médiane n'avait pas encore été atteinte. Les analyses en cours devront montrer si ces résultats se traduisent également par un avantage en termes de survie, bien qu'ils encouragent d'ores et déjà à faire participer des patients à des études cliniques actuelles, dans un cadre tant néoadjuvant qu'adjuvant, a indiqué le Pr Vulsteke. Le Pr Declan Murphy, urologue ( Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australie), a commencé sa présentation par une étude importante, mais plutôt négative. L'étude multicentrique ACIS a évalué l'ajout d'apalutamide (APA), un nouvel inhibiteur de la voie des RA, à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone (AAP) chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (mCRPC) nouvellement diagnostiqué, présentant une progression de la maladie pendant le traitement antiandrogénique (ADT) et n'ayant pas reçu de traitement systémique préalable (6). Bien que l'APA-AAP ait fourni un avantage en termes de PFS, celui-ci ne s'est pas traduit par un avantage de l'OS, même après un suivi médian de 54,8 mois. En ce qui concerne l'apalutamide, un espoir subsiste avec les résultats finaux de l'étude TITAN(7). Les analyses précédentes ont clairement montré que la combinaison APA + ADT peut améliorer l'OS de manière significative dans le cancer de la prostate hormonosensible métastatique (mHSPC). Après un suivi médian de 44 mois, les résultats finaux ont montré une diminution remarquable de 35% du risque de décès pour l'APA + ADT. Mieux: après correction pour le passage à l'APA après l'analyse intermédiaire, cette diminution atteignait le chiffre encourageant de 48%, par rapport au placebo. Le profil de sécurité était en outre favorable. Pour les hommes atteints d'un mHSPC de novo, il est à retenir que la combinaison d'un ADT avec un inhibiteur de la voie des RA (ou avec le docétaxel) devrait être envisagée, vu l'avantage observé en termes d'OS. L'étude de phase III, randomisée et contrôlée PROfound, dont une mise à jour de l'analyse gène par gène des mutations de réparation de l'ADN a été présentée cette année à l'ASCO GU, est importante à l'ère du traitement basé sur la sélection génomique (8). L'activité de l'olaparib a été évaluée chez des hommes atteints d'un mCRPC qui présentaient une altération d'au moins 1 des 15 gènes de la réparation par recombinaison homologue (HRR) et une progression après une hormonothérapie. Chez ces patients présentant une mutation de BRCA1/2, l'olaparib a clairement amélioré l'OS, par rapport à l'inhibition persistante de la voie des RA. Le Pr Murphy a souligné que les auteurs ont toutefois été critiqués pour avoir rassemblé tous les patients présentant une altération HRR (cohorte A: BRCA1/2 et ATM ; cohorte B: autres HRR rares) en vue de cette analyse et, de ce fait, ont reçu l'autorisation de la FDA pour les deux cohortes. Toutefois, il est évident que seuls les patients présentant une mutation de BRCA1/2 en retirent un bénéfice, selon le Pr Murphy. Pour terminer, le Pr Murphy a fourni des explications sur l'étude de phase II TheraP, la première étude randomisée contrôlée à avoir comparé le 117Lu-PSMA-617 (LuPSMA) en 2e ligne au traitement standard par cabazitaxel chez des hommes atteints d'un mCRPC progressif (SUVmax > 20) après docétaxel. Après une augmentation significative du PSA-RR avec le LuPSMA, les résultats relatifs à quelques critères d'évaluation secondaires ont été publiés cette année (9). Ainsi, après un suivi médian de 18,4 mois, la PFS était significativement plus longue avec le LuPSMA, par rapport au cabazitaxel, et l'ORR était significativement plus élevé (49% vs 24%). En outre, le LuPSMA a provoqué moins d'effets indésirables graves et mené aux meilleurs résultats liés au patient. Le Pr Murphy a conclu qu'à la suite de ces résultats, le LuPSMA représente désormais une nouvelle classe de traitements efficaces pour les hommes atteints d'un mCRPC progressif.