Charge mutationnelle : un biomarqueur en devenir

Tout repose sur l'idée que plus une tumeur renferme de mutations, plus grande est la probabilité d'expression de néoantigènes susceptibles de générer des réponses immunitaires. À partir de là, il est logique de penser qu'il existe une corrélation entre la TMB et la réponse à l'immunothérapie puisque les anti-PD1 et anti-PD-L1 vont libérer ces réponses immunitaires.La TMB était initialement mesurée par un séquençage complet des exomes, une technique longue et coûteuse. Elle est désormais appréciée au travers de panels, séquençages ciblés d'environ une mégabase exomique, qui reflètent assez bien la TMB tissulaire (tTMB). Cette détermination de la tTMB nécessite cependant de disposer d'un volume conséquent de matériel biopsique : en effet, il faut extraire environ 50 nanogrammes d'ADN et même dans les essais cliniques, il s'est avéré que la détermination n'était pas possible dans environ 40% des cas pour cause de biopsies de volume insuffisant.Il est désormais possible d'évaluer la TMB sur le sang circulant (bTMB) à partir de la mesure de l'ADN tumoral circulant (ctDNA), ce qui permettra sans doute d'augmenter la faisabilité. Il est de plus avancé que cette approche pourrait mieux refléter l'hétérogénéité des lésions métastatiques que la biopsie de la tumeur primaire, c'est donc une technique promise à un bel avenir.À ce stade, il a été montré une bonne corrélation entre la TMB et les taux de réponses pour tous les sites tumoraux. En particulier dans le cancer du poumon non à petites cellules, cancer lié à l'exposition au tabac qui est génératrice de multiples mutations. Toujours pour ce qui concerne le cancer du poumon, les essais cliniques randomisés comparant immunothérapie et chimiothérapie indiquent une bonne corrélation de la TMB avec les taux de réponses, leur durée et la survie sans progression.Cette corrélation avec la survie sans progression (et donc la valeur prédictive) est d'autant plus forte que l'on compare la chimiothérapie à une immunothérapie comportant un anti-CTLA-4, comme l'ont montré par exemple les essais CheckMate 227 (meilleurs résultats avec l'association nivolumab/ipilimumab) et MYSTIC (meilleurs résultats avec l'association durvalumab/tremelimumab).La prédiction en matière de survie globale est beaucoup moins évidente. Elle n'a pas pu être démontrée dans l'essai CheckMate 227, une des raisons avancées étant que les patients en échec de chimiothérapie pouvaient alors recevoir une immunothérapie, "polluant" les résultats de l'analyse en intention de traiter puisque des malades ont pu répondre à cette immunothérapie de 2e ligne.À Atlanta, une analyse de l'essai MYSTIC suggère que l'absence de translation du bénéfice de survie sans progression en survie globale pourrait bien n'être qu'un artefact lié à l'utilisation de seuils de TMB non judicieusement choisis.Pour mémoire, l'essai randomisé ouvert de phase III MYSTIC a concerné 1118 patients ayant un cancer du poumon métastatique non à petites cellules sans altération EGFR ni ALK et n'ayant jamais reçu d'immunothérapie ni de chimiothérapie. Cet essai a comparé en 1re ligne l'anti-PD-L1 durvalumab seul (D, n=374) ou associé à l'anti-CTLA-4 tremelimumab (T, n=372) à une chimiothérapie à base de platine (n=372).Des premiers résultats de cet essai ont montré qu'un seuil de bTMB ?16 mutations/mégabase (mut/Mb) mettait en évidence une plus grande probabilité de survie globale à 24 mois avec l'immunothérapie (D 29,6%, D+T 39,1%) qu'avec la chimiothérapie (18,2%). Ces résultats allaient dans le même sens que ceux obtenus avec un seuil de tTMB ?10 mut/Mb (D 35,0%, D+T 41,7%, chimiothérapie 22,7%).Suite à ces résultats, d'autres seuils de bTMB (?4, ?8, ?12 et ? 20 mut/Mb) ont été explorés pour affiner la corrélation avec le seuil de tTMB ?10 mut/Mb. Selon les données présentées lors de cet AACR 2019 par Solange Peters, il s'avère qu'une bTMB ?20 mut/Mb est celle qui donne les probabilités de survie globale les plus proches de ceux obtenus avec la tTMB ?10 mut/Mb (D 33,8%, D+T 48,1% et chimiothérapie 19,4%).À ce stade, la TMB reste une approche en devenir et il y a encore bien des étapes à franchir (standardisation des panels, définition de valeurs seuils pour les TMB basses et élevées, vérification prospective dans des essais dédiés) avant d'envisager une utilisation en clinique. Il est probable qu'elle sera utilisée à la fois pour déterminer les sous-groupes de patients les plus susceptibles de bénéficier de l'immunothérapie ( a priori ceux ayant une TMB élevée) et pour en écarter ceux qui ont peu de chances d'y répondre ( a priori ceux ayant une TMB faible).Son utilisation se fera probablement en association avec la détermination du statut PD-L1, l'idée étant que chez les patients avec une expression de PD-L1 >50% et une TMB élevée, l'immunothérapie seule sera suffisante et que l'on pourra se passer le la chimiothérapie. À l'inverse, chez les patients PD-L1 négatif avec une TMB faible, on pourrait envisager la chimiothérapie seule, l'ajout d'une immunothérapie ayant peu de chances d'améliorer le résultat, comme l'a montré l'essai CheckMate 227.