Mélanome : Les combinaisons deviennent la règle !

Dans 40% environ des cas de mélanome, on retrouve la mutation BRAF V600E/K. Cette mutation constitue, on le sait, une cible thérapeutique de choix pour les inhibiteurs du BRAF et du MEK. Néanmoins, les résistances ne tardent pas à apparaitre. C'est pourquoi le traitement combiné constitue aujourd'hui une opportunité pour passer outre ces résistances. Grant McArthur et ses collègues ont initié une étude de phase 3 dans laquelle ils ont comparé l'efficacité et la sécurité d'emploi soit de la combinaison du vemurafenib, inhibiteur du BRAF, à raison de 2x 960 mg/j et du cobimetinib, inhibiteur du MEK, 60 mg/j jusqu'au jour 21 d'un cycle de 28 jours(n=247), soit du vemurafenib (2x960 mg/j) et un placebo (n=248).Vaincre la résistance Entre janvier 2013 et janvier 2014, ils ont recruté 495 patients randomisés et inclus, pour moitié, dans l'un de ces deux groupes de traitement. Les patients présentaient un mélanome localement avancé ou métastatique non-résécable porteur de la mutation BRAFV600. Ils n'avaient jamais reçu de traitement systémique. Il s'agit donc bien d'une étude en première ligne. L'objectif primaire était l'évaluation de la survie sans progression par les investigateurs et par des consultants externes à l'étude. La survie globale constituait un objectif secondaire-clé. " La raison qui nous a poussés à réaliser cette étude tient simplement dans les données que nous avions collectées par le passé, sachant alors que le mécanisme de résistance acquise par la tumeur est essentiellement dû à l'activation de la voie du MEK " a expliqué Grant McArthur. La médiane de survie sans progression est de 9,9 mois dans le groupe ayant reçu la combinaison vemurafenib + cobimetinib contre 6,2 mois dans le groupe contrôle. Ceci signifie une diminution de près de 50% pour le patient traité par la combinaison du risque de voir sa maladie progresser. (HR = 0.51; 95%CI : 0.39-0.68; p<0.0001). Le taux de réponses complètes ou partielles a atteint 68% dans le groupe combiné et 45% dans l'autre groupe (p<0,0001).Résultats confirmés ! " Ajoutons que 10% des patients du groupe combiné ont bénéficié d'une réponse complète contre 4% dans l'autre groupe " a précisé le spécialiste australien. " Le panel indépendant qui a revu nos résultats est arrivé pratiquement à la même conclusion que la nôtre. La PFS médiane a atteint 11,3 mois dans le groupe combiné contre 6 mois pour le vemurafenib seul, soit un risque de progression ou de décès diminué de 40% (HR=0,60 ;CI 95% : 0,45-0,79 ; p=0,0003) ". L'évaluation intermédiaire de la survie globale a montré une augmentation de 65% dans le groupe traité par la combinaison, mais les résultats finaux sont toujours attendus. La question de la sécurité d'emploi est cruciale. Les effets secondaires sont survenus chez au moins 20% des patients traités tous grades confondus. " Les effets secondaires gastro-intestinaux, diarrhée, nausées, vomissements, ont été plus fréquents dans le groupe combiné et ont été plus sévères. Cependant, ils sont restés sous contrôle. Les réactions de photosensibilisation ont également été plus fréquentes dans ce bras, mais de façon très intéressante, les hyperkératoses ont significativement plus basses dans le groupe combiné. Ceci est dû à l'action spécifique de l'inhibiteur du MEK. L'augmentation des CPK n'a pas eu de conséquences. " Pour le reste, les effets secondaires étaient en tout point comparables. L'étude CoBRIM apporte donc une preuve indiscutable de l'intérêt de la combinaison d'un inhibiteur du MEK et d'un inhibiteur du BRAF en première ligne de traitement permettant d'améliorer la survie sans progression et le taux de réponse globale. " Il est important de souligner que nous avons comparé une monothérapie par vemurafenib qui est reconnue comme très efficace chez les patients présentant un mélanome localement avancé ou métastatique BRAF-muté à un traitement combiné, ce qui a permis d'obtenir des résultats encore meilleurs " a conclu McArthur.