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L'utilité clinique de la MRDIl n'y a rien de "complet" dans une rémission complète de l'AML ! La surveillance de la MRD est connue depuis plus de 40 ans mais, malgré cela, sa traduction clinique n'est toujours pas parfaite : les différentes méthodes de mesure ne le sont pas, et ce pour différentes raisons. Un test de MRD négatif est naturellement associé à un moindre taux de récidive et à une meilleure survie. Une illustration basée sur le NGS : la persistance de la mutation NPM1 dans les cellules sanguines à une VAF de 0,001 % ou plus donnait un RR plus élevé (HR 4,9) ; de même, la persistance de la mutation FLT3-ITD à ce pourcentage de VAF fait monter le RR (HR 4,2) et augmente le risque de décès (HR 2,6). Parmi les patients en CR d'une AML positive pour la mutation NPM1 et/ou FLT3-ITD, 1 sur 6 présentait des variantes détectables dans le sang avant la SCT, ce qui a été associé à un risque supérieur de récidive après la SCT : 68 % vs 21 % sans RD décelable.Un test de MRD positif indique une maladie réfractaire, mais ce n'est plus une fatalité : le pronostic peut être amélioré par une intervention adéquate.L'ELN a établi des recommandations factuelles applicables en clinique relatives à la MRD. À l'heure actuelle, l'ELN n'a pas encore approuvé la quantification de la MRD par NGS dans l'AML comme test "standalone".Quelle est vraiment l'utilité de surveiller la MRD?- Une meilleure prédiction du pronostic? Les anciennes données de MRD, après chimiothérapie, donnaient une meilleure valeur prévisible claire, mais plutôt limitée, en dépit de la forte association avec la probabilité de l'OS et de la RFS.- Des méthodes d'analyse décisionnelle thérapeutique? Un traitement modulé par la stratification de risque pour optimiser l'efficacité et réduire la toxicité semble intuitivement être un concept correct. En pratique, les méthodes de mesure ne sont pas encore parfaites (faux + ou -). La toxicité de traitements intensifiés peut par ailleurs affaiblir le résultat curatif et une désintensification peut donner des rechutes plus difficiles à traiter. Bien qu'il existe de nombreuses opportunités de traitement sur la base de la MRD, la plupart en sont toujours au stade de la recherche clinique ou reposent sur des jeux de données non contrôlées.- Le traitement selon une rechute définie par la MRD? Cela implique des dangers potentiels : tous les individus ayant un test positif ne vont pas récidiver sans traitement (faux positifs) ; toutes les récidives ne sont pas détectées au niveau de la MRD (biais de sélection) et le temps entre une rechute définie par la MRD et la détection d'une récidive morphologique est variable (surestimation de l'effet sur la durée de survie).- La MRD utilisée en tant que critère d'évaluation de substitution pour tester et approuver de nouveaux médicaments? Les recommandations de la FDA pour la MRD en tant que marqueur de réponse efficace dans l'AML ont été publiées récemment. Le marqueur de substitution doit être corrélé à un critère d'évaluation clinique pertinent (mesure au niveau de l'individu) et l'effet de la thérapie sur ce marqueur doit capter l'effet complet sur les critères d'évaluation clinique (mesure au niveau de l'étude). La robustesse de ces preuves relatives au marqueur MRD a une influence sur la procédure d'approbation de la FDA : si le marqueur prédit vraisemblablement une utilité clinique, il peut s'ensuivre une approbation accélérée. Si le marqueur n'a pu qu'être validé, l'approbation suivra la procédure traditionnelle.Quantification de la MRD basée sur le NGS dans l'AML:- Quantification de la MRD par NGS pour déterminer la réponse thérapeutique avec une plus grande précision :Cette approche contribuera à déterminer l'impact clinique tant par sérotype (sang, moelle osseuse) qu'aux échéances spécifiquement recommandées. La valeur seuil pour une MRD indicatrice de réponse est partiellement connue : la MRD est prédictive à 0,01 ou 0,1 (cf. recommandation de l'ELN) ou 1 % (post-alloSCT). Dans l'étude Quantum First, la quantification de la MRD par NGS lors de mutation FLT3 s'est avérée significative avec une limite à < 10-4. À l'heure actuelle, les valeurs seuils consensuelles font toutefois encore défaut pour les objectifs pronostiques et prédictifs.- Quantification de la MRD par NGS pour identifier une récidive imminente:D'après la recommandation de l'ELN, une récidive définie par la MRD est soit une conversion positive en cas de limite de détection de MRD de 0,01 %, soit une augmentation de 1 log en cas de niveau faible existant. Cette définition offre-t-elle assez d'avance cliniquement pertinente dans l'intervalle de temps jusqu'à la récidive hématologique? La cinétique d'une récidive après une allo-SCT présente un intervalle court dans tous les cas, avec une médiane de 3 mois. La dynamique d'une récidive clonale suggère plutôt une surveillance mensuelle. Cette cinétique varie naturellement par classe de gènes fonctionnels (épigénétique, suppression tumorale, transduction du signal). La MRD de mutations stables évolue à un intervalle plus long, sans différence entre les mutations DTA et les mutations non-DTA. L'avantage temporel dépend naturellement aussi de la sensibilité de la méthode de mesure utilisée pour détecter plus de patients à risque de récidive imminente, comme le test NGS pour quantifier la MRD sur des populations de cellules progénitrices enrichies extraites de la moelle osseuse.- Standardisation de la quantification de la MRD par NGS:Lors de comparaisons entre les labos locaux et une analyse centrale, la reproductibilité s'est systématiquement révélée élevée, moyennant toutefois un écart de limite de détection de variante de 0,1 (labos locaux) à 0,01 % (analyse centrale).- Quantification de la MRD par NGS dans l'AML R/R:Elle est apparemment très prédictive : cf. comparaison entre nég. et pos. : HR de 0,07 pour la probabilité de l'OS dans une étude avec la trithérapie FLAG-Ida-Ven.Et après ? Des données prospectives sont actuellement recueillies dans un certain nombre d'études importantes dans l'AML centrées sur la MRD : HOVON-SAKK-132, AML 1310, UK AML-18 (patients jeunes) et -19 (patients plus âgés)...