Pour mémoire, l'étude FOURIER présentée à l'ACC 17 et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664) a réuni 27.564 patients présentant une maladie cardiovasculaire et un taux de LDL-cholestérol supérieur ou égal à 70 mg/dL malgré un traitement par statines. Dans cette étude, les patients avaient été randomisés pour recevoir l'évolocumab à la dose de 140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg chaque mois ou un placebo. L'objectif primaire était de comparer un indice composite reprenant le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'AVC, l'hospitalisation pour angor instable et la revascularisation coronaire. Le suivi médian a été de 2,2 ans.

Less is better

L'analyse princeps a montré que le traitement par évolocumab diminue le taux de LDL-c de 59% et le risque de développer une pathologie reprise dans l'indice composite de 15% (p<0,0001). Ceci a été obtenu avec une réduction médiane du LDL-c à 0,8 mmol/L. Les chercheurs cette fois ont poussé l'analyse plus en stratifiant les patients en 5 groupes : <0.5mM (20 mg/dL), 0.5-1.3 mM (20- 49 mg/dL), 1.3-1.8 mM (50-69 mg/dL), 1.8-2.6mM (70-99 mg/dL) et >2.6 mM (>100 mg/dL), ce dernier groupe étant le groupe de référence.

Cette nouvelle étude a porté sur les 25.982 patients demeurés dans celle-ci au-delà de la semaine 4. Il s'avère que 2.669 (10%) patients ont obtenu un taux de LDL-c inférieur à 0,5 mmol/L, 8.003 (31%) entre 0,5 et 1,3 mmol/L, 3.444 (13%) entre 1,3 et 1,8 mmol/L et 7.471 (29%) entre 1,8 et 2,6 mmol/L. Enfin, 4.395 présentaient toujours un taux de 2,6 mmol/L ou plus. Or, comme le montre la courbe présentée par Robert Giugliano, la relation entre concentration du LDL-c et le risque composite des objectifs primaire ou secondaire est totalement monotone. Autrement dit, si la concentration augmente le risque s'accroit. A l'inverse, il n'y a aucune augmentation des effets secondaires liés à la baisse du LDL-c.

Pas d'impact négatif !

C'est vrai également pour les objectifs secondaires. Ainsi, la réduction de risques observée dans l'étude concernant le décès cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde pour les 2669 participants ayant atteint un taux de LDL-c inférieur à 0,5 mmol/L à 4 semaines est de 31% par comparaison à ceux avec un taux de LDL-c supérieur à 2,6mmol/L. Une analyse exploratoire a retenu 504 patients avec un taux inférieur à 0,25 mmol/L et montre une réduction du risque encore plus importante sans augmentation des effets secondaires.

A partir de la cohorte initiale, 1.154 patients avaient subi un test cognitif juste avant du traitement ou tout au début de celui-ci. Les résultats de l'étude qui s'appelle formellement EBBINGHAUS sont rassurants puisqu'il n'y a pas de diminution des fonctions mnésiques, exécutives ou de diminution du temps de réaction associée à un taux de cholestérol bas. Bien entendu, les auteurs reconnaissent qu'un suivi à plus long terme est nécessaire. Par ailleurs, dans un article qu'il a cosigné la semaine dernière dans le JAMA Cardiology (http://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2649273), il reconnait qu'il faudra soit sélectionner les patients à plus haut risque afin de les traiter avec ce type de molécules soit que leur prix baisse de manière substantielle...

"Tout ceci suggère que des cibles bien plus basses que celles définies par les recommandations peuvent être visées sans que cela n'obère la santé ou la qualité de vie du patient ; au contraire, cela induit une diminution supplémentaire du risque d'évènements cardiovasculaires récurrents", conclut Robert Giugliano.

Giugliano R et al. Clinical Efficacy and Safety of Achieving Very Low LDL-C Levels With the PCSK9 Inhibitor Evolocumab in the FOURIER Outcomes Trial ESC 2017 Abstract LBA #3830

Pour mémoire, l'étude FOURIER présentée à l'ACC 17 et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664) a réuni 27.564 patients présentant une maladie cardiovasculaire et un taux de LDL-cholestérol supérieur ou égal à 70 mg/dL malgré un traitement par statines. Dans cette étude, les patients avaient été randomisés pour recevoir l'évolocumab à la dose de 140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg chaque mois ou un placebo. L'objectif primaire était de comparer un indice composite reprenant le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'AVC, l'hospitalisation pour angor instable et la revascularisation coronaire. Le suivi médian a été de 2,2 ans. Less is betterL'analyse princeps a montré que le traitement par évolocumab diminue le taux de LDL-c de 59% et le risque de développer une pathologie reprise dans l'indice composite de 15% (p<0,0001). Ceci a été obtenu avec une réduction médiane du LDL-c à 0,8 mmol/L. Les chercheurs cette fois ont poussé l'analyse plus en stratifiant les patients en 5 groupes : <0.5mM (20 mg/dL), 0.5-1.3 mM (20- 49 mg/dL), 1.3-1.8 mM (50-69 mg/dL), 1.8-2.6mM (70-99 mg/dL) et >2.6 mM (>100 mg/dL), ce dernier groupe étant le groupe de référence. Cette nouvelle étude a porté sur les 25.982 patients demeurés dans celle-ci au-delà de la semaine 4. Il s'avère que 2.669 (10%) patients ont obtenu un taux de LDL-c inférieur à 0,5 mmol/L, 8.003 (31%) entre 0,5 et 1,3 mmol/L, 3.444 (13%) entre 1,3 et 1,8 mmol/L et 7.471 (29%) entre 1,8 et 2,6 mmol/L. Enfin, 4.395 présentaient toujours un taux de 2,6 mmol/L ou plus. Or, comme le montre la courbe présentée par Robert Giugliano, la relation entre concentration du LDL-c et le risque composite des objectifs primaire ou secondaire est totalement monotone. Autrement dit, si la concentration augmente le risque s'accroit. A l'inverse, il n'y a aucune augmentation des effets secondaires liés à la baisse du LDL-c. Pas d'impact négatif !C'est vrai également pour les objectifs secondaires. Ainsi, la réduction de risques observée dans l'étude concernant le décès cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde pour les 2669 participants ayant atteint un taux de LDL-c inférieur à 0,5 mmol/L à 4 semaines est de 31% par comparaison à ceux avec un taux de LDL-c supérieur à 2,6mmol/L. Une analyse exploratoire a retenu 504 patients avec un taux inférieur à 0,25 mmol/L et montre une réduction du risque encore plus importante sans augmentation des effets secondaires. A partir de la cohorte initiale, 1.154 patients avaient subi un test cognitif juste avant du traitement ou tout au début de celui-ci. Les résultats de l'étude qui s'appelle formellement EBBINGHAUS sont rassurants puisqu'il n'y a pas de diminution des fonctions mnésiques, exécutives ou de diminution du temps de réaction associée à un taux de cholestérol bas. Bien entendu, les auteurs reconnaissent qu'un suivi à plus long terme est nécessaire. Par ailleurs, dans un article qu'il a cosigné la semaine dernière dans le JAMA Cardiology (http://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2649273), il reconnait qu'il faudra soit sélectionner les patients à plus haut risque afin de les traiter avec ce type de molécules soit que leur prix baisse de manière substantielle... "Tout ceci suggère que des cibles bien plus basses que celles définies par les recommandations peuvent être visées sans que cela n'obère la santé ou la qualité de vie du patient ; au contraire, cela induit une diminution supplémentaire du risque d'évènements cardiovasculaires récurrents", conclut Robert Giugliano.Giugliano R et al. Clinical Efficacy and Safety of Achieving Very Low LDL-C Levels With the PCSK9 Inhibitor Evolocumab in the FOURIER Outcomes Trial ESC 2017 Abstract LBA #3830