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Cet homme fait partie d'une famille présentant une mutation génétique (la mutation paisa) qui provoque la maladie d'Alzheimer au plus tard vers l'âge de 50 ans. Malgré qu'il soit porteur, il ne présentait à l'âge de 67 ans qu'une légère déficience cognitive. L'imagerie de son cerveau a révélé d'importantes précipitations de protéines bêta-amyloïdes et tau, mais il est frappant de constater que seules quelques précipitations tau étaient présentes dans le cortex entorhinal, qui est impliqué notamment dans les fonctions de mémoire.Les chercheurs ont découvert une deuxième mutation chez l'homme, plus précisément dans le gène codant pour la protéine rééline. Des anomalies dans l'expression de la rééline ont été associées à la schizophrénie notamment, mais le rôle de cette protéine dans la maladie d'Alzheimer était pratiquement inconnu. Les chercheurs ont élevé des souris présentant la mutation du gène de la rééline trouvée chez cet homme.Le modèle murin a montré que la mutation de la rééline modifie le comportement de la protéine tau, rendant moins facile la précipitation de la protéine tau autour des neurones. Ces résultats indiquent à nouveau que la maladie d'Alzheimer n'est pas simplement due à des précipités de bêta-amyloïde. Il pourrait y avoir des sous-types de la maladie, avec une pertinence variable des précipités de ?-amyloïde dans l'apparition des symptômes.Un élément frappant est que la rééline se lie au même récepteur que la protéine APOE, dont les mutations augmentent ou diminuent le risque d'apparition tardive de la maladie d'Alzheimer, en fonction de la mutation. Précédemment, le cas d'une femme qui, malgré une mutation paisa, n'a développé la maladie d'Alzheimer qu'à un âge avancé, a été mis en lumière. On a ainsi découvert qu'elle avait une mutation APOE protectrice. Il s'agit maintenant de voir si l'on peut développer des traitements pour la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer qui influencent l'interaction de la rééline ou de l'APOE avec le récepteur.Nature 617, 660-661 (2023).