Traitement concomitant et adjuvant par témozolomide chez les patients atteints d'un gliome anaplasique sans codélétion 1p/19q

L'étude CATNON a commencé en 2007 et peut donc s'appuyer sur un certain contexte historique. Avant le début de l'étude, le traitement standard des gliomes de haut grade (après la chirurgie) était la radiothérapie. La chimiothérapie n'était utilisée qu'en cas de rechute et pouvait consister en l'administration de témozolomide ou du protocole PCV (une combinaison de procarbazine, lomustine (CCNU) et vincristine). À cette époque, un avantage en termes de survie n'avait pas encore été mis en évidence pour un traitement adjuvant par PCV ; ces résultats n'ont été obtenus que quelques années plus tard, chez des patients présentant une codélétion (2,3). Au début de l'étude CATNON, la classification des tumeurs cérébrales était également différente et reposait surtout sur la morphologie histologique. La classification des tumeurs de grade 2 et 3, en particulier, a été modifiée lors de la nouvelle classification de l'OMS, en 2016. Selon celle-ci, les tumeurs présentant une codélétion appartiennent à la catégorie des oligodendrogliomes et celles sans codélétion, à la catégorie des astrocytomes. Au sein de ces catégories, une subdivision en tumeurs "IDH-muté" (mut) et "IDH-non muté" (wild type, wt) est opérée (4). Le Pr Clement explique que l'étude CATNON a été mise sur pied à la suite des résultats de l'étude portant sur le témozolomide (TMZ) dans le glioblastome, publiés en 2005 (5) depuis lors mieux connus sous le nom de "protocole Stupp". Cette étude a mis en évidence un doublement de la survie des patients traités par témozolomide concomitant et adjuvant, par rapport au groupe recevant uniquement une radiothérapie. L'avantage était plus grand chez les patients présentant une méthylation du MGMT. L'objectif était donc d'évaluer si le témozolomide était également utile dans le gliome anaplasique. L'étude CATNON s'est concentrée sur des patients sans codélétion, dont on sait que le pronostic est plus défavorable. Dans cet article, nous nommerons dorénavant ces tumeurs astrocytomes (anaplasiques). Un plan factoriel de type 2 x 2 a été utilisé dans cette étude. Les patients ont été randomisés en 4 groupes de traitement, comme nous pouvons le voir à la figure 1. Cette figure montre également que l'étude a été conçue de manière à permettre chaque fois deux comparaisons entre deux groupes - TMZ adjuvant vs pas de TMZ adjuvant, indépendamment d'un traitement concomitant ou pas, et vice-versa. L'étude n'a donc pas été conçue pour comparer quatre groupes individuels entre eux. De 2007 à 2015, 751 patients ont été inclus dans l'étude ; la première analyse intermédiaire a été réalisée juste avant la fin de l'inclusion (6). Cette analyse a montré que les patients recevant le TMZ adjuvant survivaient plus longtemps, avec une survie à 5 ans de 55,9% contre 44,1% pour les patients ne recevant pas de TMZ adjuvant. À ce moment, il n'y avait encore aucun signe d'efficacité ou de futilité du traitement concomitant. Le Pr Clement explique qu'à partir de ce moment, le témozolomide a été ajouté, comme traitement tant concomitant qu'adjuvant, au traitement standard du gliome de haut grade, sur la base, d'une part, des données relatives au glioblastome et, d'autre part, de la publication de l'analyse intermédiaire, ainsi que selon le plan de l'étude CATNON dans l'astrocytome anaplasique. Entre-temps, l'étude CODEL (7) qui évaluait le rôle du TMZ chez des patients atteints d'un oligodendrogliome anaplasique et présentant une codélétion, a été temporairement arrêtée, à la suite de deux études positives portant sur le protocole PCV et la radiothérapie parmi cette population. Il s'est avéré plus tard que le protocole PCV et la radiothérapie étaient également supérieurs dans le gliome de bas grade, de sorte que ce schéma est aussi devenu standard dans ce cas. Certains centres utilisent toutefois le TMZ, plutôt que le protocole PCV, dans ces indications, en raison de son profil d'effets indésirables plus favorable, bien que des données issues d'études randomisées ne soient pas disponibles. Le Pr Clement précise que l'étude CODEL a entre-temps été amendée en étude comparative entre le TMZ (concomitant et adjuvant) et le protocole PCV (adjuvant), dans l'espoir d'obtenir une réponse définitive à la question de savoir le traitement à privilégier chez les patients présentant une codélétion. Revenons à l'étude CATNON, et aux patients sans codélétion atteints d'un astrocytome anaplasique. La deuxième analyse intermédiaire était centrée sur la valeur ajoutée du témozolomide concomitant et a également examiné l'impact de la présence ou de l'absence d'une mutation du gène IDH1 ou IDH2. Enfin, des sous-analyses ont été réalisées sur la base du statut de la méthylation du MGMT en cas de tumeur IDH wt. Après la clôture de la base de données de l'étude, en 2019, et la réalisation des analyses, la recommandation de l'Independent Data Monitoring Committee (IDMC) était de valider les données pour la futilité du traitement concomitant par TMZ. La survie globale (OS) médiane des patients était de 66,9 mois avec TMZ concomitant, contre 60,4 mois sans TMZ concomitant, avec un hazard ratio (HR) de 0,97. L'analyse mise à jour du traitement adjuvant par TMZ demeurait significative et montrait encore un avantage en ce qui concerne la survie globale, à savoir 82,3 mois contre 46,9 mois (HR 0,64, p < 0,0001) (figure 2). Si nous examinons les résultats sur la base du statut du gène IDH, dans l'ensemble de la population, il est clair que les patients présentant une mutation du gène IDH possèdent un pronostic nettement meilleur - la survie médiane était de 98,4 mois contre seulement 19,9 mois pour les patients atteints d'une tumeur IDH wt. Une sous-analyse intéressante de l'étude CATNON, publiée plus tôt cette année, a montré que le type spécifique de mutation du gène IDH est pertinent. Dans l'astrocytome anaplasique, l'IDH1R132H est la mutation la plus courante du gène IDH et s'accompagne d'un statut plus faible de méthylation de l'ADN. Il apparaît que d'autres mutations non-R132H de l'IDH1/2, moins fréquentes, sont en corrélation avec un meilleur pronostic. Cette observation a été validée sur un plus grand jeu de données et s'avère être cliniquement pertinente (8). Si nous examinons les sous-groupes, les résultats de la survie globale chez les patients IDH mut vont dans le même sens que pour le groupe de patients dans son ensemble, à savoir un avantage de survie significatif pour le traitement adjuvant par TMZ (vs pas de traitement adjuvant par TMZ) et pas de différence pour le traitement concomitant par TMZ vs pas de traitement concomitant par TMZ. Concrètement, la survie à 5 ans était de 82,8% avec traitement adjuvant vs 64,8% sans traitement adjuvant et de 82,8% avec traitement concomitant par TMZ vs 80,5% sans traitement concomitant par TMZ. Toutefois, dans le sous-groupe de patients IDH wt (environ un tiers de la population chez qui le test a pu être réalisé), aucun avantage en termes de survie n'a été observé ni avec le traitement concomitant par TMZ, ni avec le traitement adjuvant par TMZ. Il a également été examiné si la méthylation du MGMT faisait une différence dans ce groupe et il s'est avéré que ce n'était pas le cas. Ce résultat est quelque peu surprenant, étant donné que dans le glioblastome, majoritairement IDH wt, l'ajout de témozolomide possède un effet important chez les patients présentant une méthylation du promoteur du MGMT. Dans la discussion, les auteurs signalent que l'avantage de l'utilisation du témozolomide dans cette population semble se limiter à la population IDH mut et uniquement dans un contexte adjuvant, pas concomitant. Néanmoins, ils formulent également quelques remarques, que le Pr Clement nous a plus amplement expliquées lors de notre entretien. Une limitation de l'étude est son plan de type 2 x 2, qui fait que les sous-groupes individuels ne peuvent pas se comparer directement entre eux - finalement, la moitié des patients du groupe adjuvant a également reçu le TMZ concomitant. En outre, il n'est pas impensable que les résultats à long terme changent encore. En effet, dans le groupe IDH mut, nous voyons que les courbes de la survie globale à la fin du suivi commencent à se séparer légèrement (figure 3). Ce ne serait pas la première fois que lors d'études portant sur les gliomes anaplasiques ou de bas grade, un suivi beaucoup plus long soit nécessaire pour pouvoir tirer des conclusions définitives. Pr Clement: "Je ne m'attends pas à de grands changements immédiats. Pour l'instant, les patients reçoivent le témozolomide comme traitement tant adjuvant que concomitant. Comme le profil d'effets indésirables est relativement favorable, il n'y a aucune raison urgente de modifier cette pratique immédiatement, surtout chez les patients IDH- mutés, chez qui nous observerons probablement malgré tout un avantage à long terme." Selon le Pr Clement, la discussion porte surtout sur les patients IDH wt, qui constituent certes une minorité, mais pour lesquels les résultats de l'étude CATNON laissent moins de place à l'interprétation sur le rôle du témozolomide. Le Collège belge d'Oncologie a confié aux associations professionnelles et aux experts la mission de rédiger (ou remanier) les directives belges en matière de neuro-oncologie, en collaboration avec une commission multidisciplinaire. Les résultats de l'étude CATNON seront certainement pris en considération dans ce cadre. Références:1. van den Bent, M. J., Tesileanu, C. M. S., Wick, W., Sanson, M., Brandes, A. A., Clement, P. M.,... & Baumert, B. G. (2021). Adjuvant and concurrent temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma (CATNON ; EORTC study 26053-22054): second interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet Oncology, 22(6), 813-823. 2. Cairncross, G., Wang, M., Shaw, E., Jenkins, R., Brachman, D., Buckner, J.,... & Mehta, M. (2013). Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. Journal of clinical oncology, 31(3), 337. 3. van den Bent, M. J., Brandes, A. A., Taphoorn, M. J., Kros, J. M., Kouwenhoven, M. C., Delattre, J. Y.,... & Hoang-Xuan, K. (2013). Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. Journal of clinical oncology, 31(3), 344-350. 4. Louis, D. N., Perry, A., Reifenberger, G., Von Deimling, A., Figarella-Branger, D., Cavenee, W. K.,... & Ellison, D. W. (2016). The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta neuropathologica, 131(6), 803-820. 5. Stupp, R., Hegi, M. E., Mason, W. P., Van Den Bent, M. J., Taphoorn, M. J., Janzer, R. C.,... & National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. (2009). Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The lancet oncology, 10(5), 459-466. 6. van den Bent, M. J., Baumert, B., Erridge, S. C., Vogelbaum, M. A., Nowak, A. K., Sanson, M.,... & Kros, J. M. (2017). Interim results from the CATNON trial (EORTC study 26053-22054) of treatment with concurrent and adjuvant temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma: a phase 3, randomised, open-label intergroup study. The Lancet, 390(10103), 1645-1653. 7. Jaeckle, K. A., Ballman, K. V., van den Bent, M., Giannini, C., Galanis, E., Brown, P. D.,... & Vogelbaum, M. A. (2021). CODEL: phase III study of RT, RT+ TMZ, or TMZ for newly diagnosed 1p/19q codeleted oligodendroglioma. Analysis from the initial study design. Neuro-oncology, 23(3), 457-467. 8. Tesileanu, C. M. S., Vallentgoed, W. R., Sanson, M., Taal, W., Clement, P. M., Wick, W.,... & French, P. J. (2021). Non-IDH1-R132H IDH1/2 mutations are associated with increased DNA methylation and improved survival in astrocytomas, compared to IDH1-R132H mutations. Acta neuropathologica, 141(6), 945-957.