Temps forts dans les cancers gastro-intestinaux

Il y a quelques mois, nous évoquions les résultats positifs de l'analyse primaire de l'étude de phase III Keynote-177, comparant le pembrolizumab à la chimiothérapie pour le traitement de 1re ligne du carcinome colique métastatique (mCRC) MSI-H. Ces résultats ont montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) et de la réponse objective (OR) dans le bras pembrolizumab comparativement au bras chimiothérapie, tandis que les effets indésirables liés au traitement (TRAE) étaient moins fréquents dans le bras pembrolizumab. Nous disposons maintenant de données complémentaires quant à la qualité de vie liée à la santé (HRQoL), critère d'évaluation exploratoire préalablement spécifié de l'étude (1). Pour ce faire, la modification moyenne a été évaluée entre la situation initiale et la 18e semaine de traitement par les scores à trois questionnaires différents (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29 et EQ-5D-3L), exprimée sous la forme de la moyenne des moindres carrés (LSM). On disposait des données de 141 patients traités par pembrolizumab et de 131 patients traités par chimiothérapie ; les deux traitements ont été comparés sur le plan de la différence de modification des least-squares mean (LSM). Une modification statistiquement significative en faveur du pembrolizumab a été observée, avec une différence de 9 (p=0,0002) pour la qualité de vie (QoL) au QLQ-C30 et de 7,4 (p=0,0016) pour le score au questionnaire EQ-5D-VAS. Les participants traités par pembrolizumab présentaient une augmentation de leur QoL pour la plupart des scores liés au statut fonctionnel et aux symptômes, tandis que ceux traités par chimiothérapie présentaient une diminution de leur QoL. Le délai avant aggravation (TTD) était également plus long dans le bras pembrolizumab par rapport au bras chimiothérapie, en ce qui concerne la QoL (HR: 0,61, p=0,00195), le fonctionnement physique (HR: 0,50, p=0,0016), le fonctionnement social (HR: 0,53, p=0,0050) et la fatigue (HR: 0,48, p≤0,0001). Les auteurs ont conclu qu'une monothérapie par pembrolizumab entraîne une amélioration cliniquement significative de la QoL, comparativement à la chimiothérapie. PRODIGE 13 est une étude prospective de phase III qui a comparé différents protocoles de suivi d'un carcinome colique de stade II ou III réséqué, sans maladie résiduelle après la chirurgie, chez un total de 1995 patients (centres situés en Belgique et en France). Via une double randomisation, l'impact du suivi des valeurs du CEA et d'une surveillance radiologique intensive par CT scan a été comparé à un suivi standard (échographie abdominale tous les 3 mois et RX du thorax tous les 6 mois). Aucune différence n'a été remarquée entre les différentes méthodes de suivi en ce qui concerne la survie à 5 ans, critère d'évaluation primaire de cette étude (2), ni sur le plan de la survie sans récidive (RFS). Cependant, on observait plus souvent un traitement chirurgical secondaire à visée curative dans les groupes suivis à l'aide du CEA et/ou d'un CT scan: 59,5%, 50,7% et 66,3%, respectivement dans le groupe CT scan + CEA, CT scan ou CEA, contre 40,9% dans le groupe standard. Les auteurs en concluent que la surveillance à l'aide des taux de CEA n'a aucune valeur ajoutée sur le plan de l'OS et que les CT scan ne sont nécessaires que lorsqu'on suspecte une récidive de la maladie. Une étude ouverte randomisée de phase III conduite en Chine a évalué l'efficacité et la sécurité de la chimiothérapie par FOLFOX via une perfusion artérielle hépatique (HAIC) comparativement à celles de la chimioembolisation transartérielle (TACE) chez des patients souffrant d'un CHC primaire non résécable (stade BCLB A ou B) (3). Au total, 315 patients ont été randomisés en mode 1: 1 pour être traités par HAIC ou TACE. Le critère d'évaluation primaire était l'OS, les critères d'évaluation secondaire étaient l'ORR, la PFS et la sécurité. L'OS médiane était significativement meilleure dans le bras HAIC (23,10 vs 16,07 mois, HR 0,58, p<0,001). La PFS médiane atteignait 9,63 mois vs 5,4 mois (p<0,001). L'ORR était également significativement plus élevé (45,9% vs 17,9% selon RECIST, p<0,001 ; 48,4% vs 32,7% selon mRECIST, p=0,004). Une résection chirurgicale ultérieure a été effectuée chez 23,8% des patients du bras HAIC contre 11,5% des patients du bras TACE (p=0,004). Les TRAE sévères étaient plus fréquents dans le bras TACE que dans le bras HAIC (30% vs 19% ; p=0,03). Les auteurs concluent qu'une HAIC avec FOLFOX allonge significativement l'OS, comparativement à la TACE. Les résultats de l'étude de phase II, PA. 7, du Canadian Cancer Trials Group (4) sont nouveaux, mais conformes aux conclusions d'études antérieures sur l'immunothérapie en cas de cancer du pancréas. Dans cette étude, on a examiné si l'inhibition combinée de PD-L1 et de CTLA-4 peut améliorer l'efficacité de la gemcitabine/Nab-paclitaxel pour le traitement d'un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique. 180 patients ont été randomisés en mode 2: 1 vers un traitement par gemcitabine/Nab-paclitaxel ou gemcitabine/Nab-paclitaxel + durvalumab + trémélimumab. Le critère d'évaluation primaire était l'OS, l'objectif étant un HR de 0,65 et une OS médiane de 8,5 vs 13,1 mois ; les critères d'évaluation secondaire incluaient la PFS, l'ORR et la sécurité. On n'a pas observé de différences significatives d'OS (OS médiane de 8,8 vs 9,8 mois dans le bras combiné ; HR 0,94, p=0,72), ni de PFS et d'ORR. Seul le taux de contrôle de la maladie (DCR) a connu une tendance en faveur du bras combiné (70,6% vs 57,4%, p=0,096). Il n'y a pas eu différence significative sur le plan des effets indésirables de grade ≥ III. Des analyses supplémentaires sont en cours pour évaluer si certains biomarqueurs ont une influence sur la sensibilité immunitaire des tumeurs. Lors du symposium présidentiel du 21 septembre, les données de trois études différentes ont été présentés: selon les auteurs, elles pourraient modifier le traitement de 1re ligne du cancer gastrique et oesophagien. Dans cette étude internationale de phase III, 1581 patients atteints d'un cancer de l'estomac, de la jonction gastro-oesophagienne ou de l'oesophage HER2 négatif non traité, non résécable ou métastatique ont été randomisés pour recevoir, en 1re ligne, du nivolumab + une chimiothérapie (nivo/chimio), du nivolumab + de l'ipilimumab (nivo/ipi) ou une chimiothérapie (chimio). Les critères d'évaluation primaire étaient l'OS et la PFS dans la population souffrant de tumeurs exprimant PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 5. Les données de l'analyse intermédiaire pour l'OS et de l'analyse finale pour la PFS ont été présentées pour le bras nivo/chimio et le bras chimio (5). Le bras traité par nivo/ipi est actuellement toujours aveuglé. L'analyse intermédiaire pour l'OS, après un suivi minimal de 12 mois, a montré une amélioration significative pour le bras nivo/chimio, avec une survie médiane de 14,4 mois vs 11,1 mois (HR 0,71). La PFS médiane atteignait 7,7 mois vs 6,0 mois (HR 0,68), et l'ORR atteignait 60% vs 45%. Les résultats statistiquement significativement meilleurs pour le bras nivo/chimio ont également été observés chez les patients souffrant de tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS ≥ 1 et dans la population totale. Les TRAE de grade III-IV étaient plus fréquents, mais il n'y avait pas de différences sur le plan de l'abandon de l'étude en raison de TRAE. On n'a pas observé de nouveaux signaux de sécurité dans l'étude. Lors de la discussion, le fait que la population d'étude était relativement enrichie de patients présentant une expression de PD-L1 avec un CPS ≥ 5 a été souligné: elle n'est donc peut-être pas tout à fait représentative de la population générale. Des analyses complémentaires sont prévues pour examiner les résultats dans différentes sous-populations, en particulier différentes valeurs seuils de CPS. Dans cette étude de phase II/III, 724 patients asiatiques ont été randomisés en mode 1: 1 pour recevoir en 1re ligne du nivolumab + chimiothérapie (nivo/chimio) ou un placebo + chimiothérapie (chimio) (6). Le critère d'évaluation co-primaire était la PFS et l'OS ; il avait été spécifié au préalable que l'objectif primaire serait atteint si l'hypothèse nulle était rejetée pour au moins un des critères d'évaluation. La PFS, après un suivi médian de 11,6 mois, était significativement meilleure dans le bras nivo/chimio par rapport au bras chimio (10,45 mois vs 8,34 mois ; HR 0,68, p=0,0007). Pour l'OS, avec un suivi médian de 26,6 mois, aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes (17,45 mois vs 17,15 ; HR 0,90 ; p=0,275). Pour les critères d'évaluation secondaire, l'ORR était significativement plus élevé dans le bras nivo/chimio que dans le bras chimio (57,5% vs 47,8% ; p=0,0088). L'incidence de TRAE de grade III à V était de 57,9% dans le bras nivo/chimio vs 49,2% dans le bras chimio. Au cours de la discussion, on a évoqué la possibilité que l'absence de différence d'OS était due au fait que l'analyse n'avait pas été effectuée en fonction du score CPS pour PD-L1 et/ou que la majorité des participants avaient reçu un traitement ultérieur. Des analyses complémentaires sont prévues pour évaluer l'OS en fonction du score CPS d'expression de PD-L1 et du traitement de 2e ligne. Keynote-590 est une étude internationale randomisée de phase III, qui examine un traitement de 1re ligne par pembrolizumab + chimiothérapie (pembro/chimio) par rapport à une chimiothérapie (chimio) chez 749 patients souffrant d'un adénocarcinome localement avancé/non résécable ou métastatique, d'un carcinome épidermoïde de l'oesophage (ESCC) ou d'un adénocarcinome de type 1 de Siewert de la jonction gastro-oesophagienne. La majorité des participants à l'étude avaient un ESCC (73%). Le critère d'évaluation primaire était l'OS chez les patients atteints d'un ESCC avec un CPS ≥ 10 pour PD-L1, et l'OS et la PFS chez les patients souffrant d'un ESCC avec un CPS ≥ 10 pour PD-L1 et chez tous les patients. L'analyse intermédiaire pour l'OS et la PFS après un suivi médian de 10,8 mois a été présentée (7). L'OS médiane était supérieure pour le bras pembro/chimio chez les patients souffrant d'un ESCC avec PD-L1 ≥ 10 (3,9 mois vs 8,8 mois ; HR 0,57 ; P < 0,0001), d'un ESCC (12,6 mois vs 9,8 mois ; HR 0,72 ; P = 0,0006), avec un CPS ≥10 (13,5 mois vs 9,4 mois ; HR 0,62 ; P < 0,0001), et chez tous les patients (12,4 mois vs 9,8 mois ; HR 0,73 ; P < 0,0001). La PFS était également supérieure dans le bras pembro/chimio. Le taux de TRAE de grade III-V était de 72% vs 68% ; le taux d'abandon de l'étude en raison de TRAE était de 19% vs 12%. Une analyse expérimentale du petit sous-groupe de patients souffrant d'un adénocarcinome (27%) a également montré un bénéfice pour le bras pembro/chimio sur le plan de l'OS médiane (11,6 mois vs 9,9 mois ; HR 0,63) et de la PFS (6,3 mois vs 5,7 mois ; HR 0,63).1. André T et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S409-S461: Abstr 396O 2. Lepage C et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S409-S461: Abstr 3980 3. Shi M et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S29-S44: Abtsr 981O 4. Renouf DJ et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S1142-S1215: Abst. LBA65 5. Moehler M et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S1142-S1215: Abstr. LBA6 6. Boku N et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S1142-S1215: Abstr LBA7 7. Kato K et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S1142-S1215: Abstr. LBA8