Nouveaux horizons pour le traitement des GIST

Le Dr Suzanne George ( Dana Farber Cancer Institute - Boston) a donné un aperçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) disponibles depuis plusieurs années déjà dans le traitement des GIST avancées. Ceux-ci ciblent les mutations du gène KIT produites dans la majorité des GIST. L'imatinib, un ITK à action limitée, est utilisé en traitement de 1re ligne. Cependant, la majorité des patients développent une résistance au bout de 18-24 mois, en raison de mutations secondaires dans le gène KIT. En 2e ligne est utilisé le sunitinib, un ITK au spectre plus large, avec une PFS médiane d'environ 6 mois. En 3e ligne, le régorafénib, au spectre d'activité encore plus large, a une PFS médiane d'environ 5 mois. Bien que la survie incrémentielle ait augmenté grâce à ces traitements, des améliorations restent possibles. Les recherches sur de nouveaux inhibiteurs du gène KIT se poursuivent donc, parmi lesquels le riprétinib, un inhibiteur de KIT à large spectre, qui inhibe presque toutes les formes mutantes de KIT. Il a été évalué en traitement de 4e ligne ou au-delà, vs placebo dans l'étude de phase III INVICTUS. L'analyse primaire réalisée en 2019 a montré une PFS de 6,3 vs 1,6 mois dans le groupe placebo. 1 Les données d'un suivi supplémentaire de 9 mois ont récemment été présentées et ont confirmé cette meilleure PFS. 2 L'OS médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe riprétinib, et elle atteignait 6,3 mois dans le groupe placebo (figure 1). Aux États-Unis, le riprétinib a déjà été approuvé comme nouvelle option pour le traitement des GIST à partir de la 4e ligne. De plus amples études devront indiquer quels sous-groupes moléculaires tireront le plus de bénéfices du traitement. On s'interroge également sur les mécanismes responsables de la survenue persistante d'une résistance avec cet ITK à large spectre. L'avapritinib est un autre inhibiteur de KIT qui a donné récemment des résultats positifs. Cet inhibiteur de KIT est spécifique de l'exon 17 de KIT et de la mutation PDGFRA D842V. Les patients porteurs de la mutation D842V (environ 5%) présentent une résistance primaire aux ITK déjà approuvés. L'analyse primaire de l'étude de phase I NAVIGATOR a montré un ORR de 84% et une PFS de 81% après 12 mois (figure 2). 3 Sur base de ces données, l'avapritinib a été approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement des GIST avec mutation D842V. Une étude de phase III (VOYAGER) dans laquelle l'avapritinib en 3e ou 4e ligne est comparé au régorafénib chez des patients non sélectionnés sur le plan moléculaire est en cours. Le Dr George a conclu que de nouveaux progrès sont enregistrés dans le traitement des GIST, mais que la résistance aux ITK reste un défi. À l'avenir, on peut s'attendre à ce qu'on passe à des traitements combinés impliquant des inhibiteurs de KIT associés à des médicaments contre d'autres cibles nouvelles. Le Dr Neeltje Steeghs, du Nederlands Kanker Instituut, a discuté des options permettant d'améliorer le traitement à long terme des patients atteints de GIST par ITK. Les études cliniques montrent que la PFS médiane cumulative est supérieure à 3 ans grâce aux traitements actuels ; des études en conditions réelles ont même montré une survie de 30 à 40 mois après le traitement de 1re ligne. En pratique, environ 10% des patients atteints de GIST métastatiques sont encore sensibles aux ITK après 10 ans. Il est donc important de comprendre qui sont ces patients et d'optimiser l'efficacité des ITK. Les données des registres de patients peuvent être utiles: le Dr Neels a donné l'exemple du registre néerlandais des GIST, qui compile les données de 1200 patients, collectées sur une période de plus de 10 ans. Les données de ce registre ont permis de mieux comprendre la valeur du monitoring thérapeutique des médicaments (TDM) ou du dosage de précision en cas de GIST. Le choix de la posologie d'un médicament découle généralement d'études de phase I menées sur un petit nombre de patients ; il est souvent davantage dicté par le profil de sécurité que par l'efficacité. Cependant, on sait que la variabilité de l'exposition après la prise de médicaments oraux contre le cancer peut varier considérablement d'un individu à l'autre. Pour l'imatinib, on a démontré que les patients ayant une concentration plasmatique minimale (Cmin) ? 1100 ng/ml ont une PFS significativement plus longue (30,6 vs 11,3 mois). 4 Pour le sunitinib, une exposition plus élevée (? 37,5 ng/ml) a également été associée à un TTP plus long. 5 Les données du registre néerlandais ont montré qu'à la posologie fixe habituelle utilisée pour l'imatinib, 32,4% des patients avaient une exposition inférieure à la cible dans 75% des échantillons. 6 Pour le sunitinib, 33% des patients avaient une Cmin < 37,5 ng/ml. 7 Récemment, une étude rétrospective a été menée chez des patients commençant un traitement par imatinib à une dose de 400 mg et pour lesquels des mesures de PC étaient disponibles. 8 Sur 169 patients, 126 (75%) présentaient une concentration plasmatique inférieure à la Cmin. Chez ceux qui ne présentaient pas de toxicité (78 patients), la dose d'imatinib a été augmentée à 600 mg ou 800 mg sur la base des paramètres PC ; chez 63% des patients, cela a conduit à une exposition supérieure à la Cmin. Aux Pays-Bas, le TDM est désormais considéré comme faisant partie du traitement standard. Sur base de son expérience, le Nederlands Kanker Instituut propose des recommandations pratiques pour un dosage de précision de l'imatinib et du sunitinib chez les patients atteints de GIST (e-mail: TDM@nki.nl).