Le paysage passionnant et en mutation de l'hématologie

L'intégration de cet inhibiteur de BCL-2 dans un protocole de traitement de l'AML a déjà remodelé le paysage thérapeutique. Chez les patients plus âgés ou plus faibles, la combinaison avec des agents hypométhylants, tels que l'azacitidine, offre une meilleure alternative, associée à une bonne tolérance et à des résultats équivalents. Le vénétoclax associé à une chimiothérapie (CT) intensive induit une réponse supérieure chez les patients plus jeunes, tant en 1re ligne qu'après (2 études de phase II). Chez les patients avec des mutations de FLT3, les résultats sont aussi encourageants, même parmi les plus âgés. Il est temps d'élaborer de bonnes directives afin d'optimiser l'utilisation du vénétoclax. (Must read: 1) L'importance est aussi pratique maintenant que les "protocoles combinés triples" (avec des inhibiteurs de FLT3 tels que le quizartinib ou giltéritinib) sont étudiés, avec un risque plus élevé de myélosuppression significative. MidostaurineChez des patients en bonne condition porteurs de la mutation FLT-ITD, la midostaurine a été étudiée en adjuvant à une CT intensive, suivie par une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HTC), puis de midostaurine en traitement d'entretien. Les résultats de l'analyse multivariée de l'étude de phaseII ont montré une survie globale (OS) significativement meilleure, par rapport aux résultats habituels, et une sécurité suffisamment acceptable, quel que soit l'âge. L'effet bénéfique est demeuré significatif dans l'analyse de sensibilité avec la greffe de HTC comme covariant dépendant du temps. ClofarabineL'ajout de clofarabine au protocole de réinduction par topotécan-vinorelbine-thiotépa (TVT) dans l'AML R/R chez les enfants et les jeunes adultes de moins de 25 ans (TVTC) gagne en maturité, selon les résultats d'une étude d'expansion de phase II. Dans ces populations, par rapport aux protocoles "de secours", le TVTC enregistre une survie à 5 ans de 46% après une 1re rechute et jusqu'à 50% dans le groupe répondeur à la TVTC. Une combinaison à suivre! Traitements ciblés dans l'AML: y arriverons-nous?L'étude de la pathogenèse sous-jacente de l'AML a déjà délivré d'importants enseignements. Ces anomalies cytogénétiques et moléculaires peuvent servir de facteurs pronostiques et/ou prédictifs, mais sont aussi des cibles thérapeutiques. Les prédictions concernant les molécules possédant un tel potentiel se traduisent plus récemment par une nouvelle réalité thérapeutique. Et la liste est impressionnante! Les médicaments approuvés par la FDA et par l'EMA sont notamment le trioxyde d'arsenic dans l'APL, la midostaurine et le giltéritinib en présence de sous-types d'AML avec mutations de FLT3 et le CPX-351, le gemtuzumab ozogamicine, le glasdégib et le vénétoclax chez les patients plus âgés/en moins bonne santé, en plus de l'azacitidine per os. Et d'autres suivent: l'énasidenib ( per os), un puissant inhibiteur repêché de l'IDH2, l'ivosidenib ( per os), un inhibiteur de l'IDH1, le glasdénib ( per os), un inhibiteur de la voie Hedgehog, etc. Bien vite, des combinaisons de ces médicaments à cible moléculaire avec des CT appropriées seront utilisées, offrant une perspective prometteuse, tant lors de l'induction que de la consolidation et/ou comme traitement d'entretien. ? Et la percée de la thérapie par cellules CAR-T dans l'AML?Les défis à relever dépassent la prise en charge des hémopathies malignes touchant les lymphocytes B, notamment en raison du micromilieu immunosuppresseur dans l'AML et de l'absence ou du manque d'antigènes réellement uniques associés à la tumeur. Les mécanismes d'évasion antigénique ("évasion immunitaire") et la qualité des lymphocytes T ou NK collectés sont d'autres obstacles. Le développement de thérapies cellulaires allogéniques ne fait que commencer. Néanmoins, de nombreuses cibles CAR dans l'AML font actuellement l'objet d'études cliniques (au moins une dizaine). L'étude préclinique, aussi en cours, porte sur une liste de cibles comme les antigènes surexprimés, les antigènes limités à la lignée cellulaire tels que WT1, les antigènes mineurs d'histocompatibilité (TCR), les néoantigènes (NPM1)... Le risque de suppression grave de la moelle osseuse persiste. Par ailleurs, des thérapies cellulaires adaptées présentent des résultats (variables) en termes de rémissions de longue durée: les CAR bispécifiques, les "interrupteurs de sécurité" CAR-T, l'alternative avec des lymphocytesT ciblant les TCR (TCR-T), les NK-CAR et d'autres CAR. La greffe allogénique de CSH se maintient encore, mais l'intégration des CAR et des CSH est évidente. (Must read: 3,4). Anticorps monoclonaux contre l'AML: chimio-immunothérapie, y sommes-nous?Le gemtuzumab ozogamicine, approuvé par la FDA depuis de nombreuses années contre l'AML, a ouvert la voie à d'autres traitements ciblés par anticorps monoclonaux conjugués ou non conjugués. L'association durvalumab, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, + CT est une option plus récente. Lors de deux études randomisées de phase II, le durvalumab et l'azacitidine ont été associés en traitement de 1re ligne. L'hypométhylation médiée par l'azacitidine peut faire augmenter l'expression des molécules inhibitrices du point de contrôle. Chez les patients atteints d'un SMD à haut risque, aucun résultat significativement meilleur (RR/OS) n'a toutefois pu être obtenu, au prix d'une toxicité plus élevée, qu'avec l'azacitidine seule. Chez les patients atteints d'une AML plus âgés, une efficacité significativement meilleure n'a pas non plus pu être mise en évidence. Les nouvelles perspectives de traitement de l'AML évoluent vers des stratégies véritablement axées sur le patient, offrant ainsi une vision passionnante et riche en défis de l'avenir. (Must read: 5). Évaluation gériatrique: bientôt un consensus pour les patients atteints d'AML?Une évaluation gériatrique est toujours recommandée et peut permettre de prédire la survie des patients plus âgés atteints d'une AML recevant une CT standard adéquate. Quelques publications contenant des preuves plus récentes sont mentionnées ici. Une extension de l'étude basée sur une étude randomisée de phaseII (CALGB 361101), menée chez des patients âgés de 60 ans ou plus, jugés non éligibles à une CT intensive mais traités par bortézomib et décitabine, a examiné l'évaluation gériatrique sur la base de l'IADL, de la qualité de vie, de la comorbidité (HCT-CI), des fonctions cognitives et de la survie. Lors de l'analyse multivariée, les méthodes de mesure de l'évaluation gériatrique, telles que la comorbidité, les fonctions cognitives et l'IADL, étaient associées de manière significative à la survie. Chez les personnes âgées recevant une CT intensive, l'évaluation gériatrique possède une valeur prédictive de la toxicité et de la survie. Un rapport récent (Must read: 6) a pu valider cette valeur prédictive à l'aide d'un jeu normalisé de méthodes de mesure de l'évaluation gériatrique. Cette étude illustre plusieurs points importants: trois domaines de l'évaluation gériatrique (physique, cognitif et émotionnel) sont pertinents pour les prédictions ; la valeur de la mesure objective des fonctions physiques avant le traitement est une fois de plus confirmée ; cette observation concorde avec une autre étude similaire, menée parmi d'autres populations ethniques, et étaye donc plus amplement l'utilité globale. Il est grand temps d'utiliser ces conclusions de manière systématique, y compris comme base d'études interventionnelles afin d'ajuster la vulnérabilité!