La leucémie lymphoblastique aigüe (ALL) de l'adulte

La leucémie lymphoblastique aiguë (ALL) est une transformation et une prolifération maligne de cellules progénitrices lymphoïdes dans la moelle osseuse, le sang et les sites extramédullaires. Alors que 80% des ALL surviennent chez les enfants, dont le pronostic vital est bon, l'ALL s'avère dévastatrice chez l'adulte.L'incidence de l'ALL est estimée à 1,6/100 000 habitants, selon une distribution bimodale, avec un premier pic à l'enfance et un second aux alentours de 50 ans. Alors que les stratégies thérapeutiques ont entraîné une amélioration significative des résultats chez les enfants, le pronostic chez les personnes âgées reste très médiocre. Malgré un taux de réponse élevé à la chimiothérapie d'induction, seuls 30 à 40% des patients adultes atteints d'ALL obtiendront une rémission à long terme.La pathogenèse de l'ALL implique la prolifération anormale et la différenciation d'une population clonale de cellules lymphoïdes. Des études menées dans la population pédiatrique ont mis en évidence des syndromes génétiques prédisposant à une minorité de cas d'ALL, tels que le syndrome de Down, l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom, l'ataxie télangiectasie et le syndrome de Nijmegen. Les autres facteurs prédisposants comprennent l'exposition aux rayonnements ionisants, aux pesticides, à certains solvants ou à des virus (Epstein-Barr, virus de l'immunodéficience humaine). Cependant, dans la majorité des cas, l'ALL apparaît comme une hémopathie maligne de novo chez des individus auparavant en bonne santé. Les aberrations chromosomiques sont généralement présentes mais pas suffisantes pour générer à elles seules une leucémie. Les translocations caractéristiques comprennent t (12 ; 21) [ETV6-RUNX1], t (1 ; 19) [TCF3-PBX1], t (9 ; 22) [BCR-ABL1] et le réarrangement de MLL.Plus récemment, une variante présentant un profil d'expression génique similaire à celui de l'ALL Philadelphie positive (Ph+) mais sans le réarrangement BCR-ABL1 a été identifiée. Dans plus de 80% des cas de cette ALL dite de type Ph, la variante possède des délétions dans des facteurs de transcription clés impliqués dans le développement des cellules B, notamment le " zinc finger 1 " de la famille IKAROS (IKZF1), le facteur de transcription 3 (E2A), le Early B-cell factor 1 (EBF1) et " paired box 5 " (PAX5). De même, des mutations activant la kinase sont observées dans 90% des ALL de type Ph. Les plus courantes d'entre elles comprennent des réarrangements impliquant ABL1, JAK2, PDGFRB, CRLF2 et EPOR, des mutations activantes de IL7R et FLT3 et la délétion de SH2B3, qui code pour le régulateur JAK2 négatif LNK.Ceci a des implications thérapeutiques significatives car il suggère que l'ALL de type Ph, qui tend à avoir le pire pronostic, peut répondre aux inhibiteurs de la kinase. En fait, des lignées cellulaires et des cellules leucémiques humaines exprimant ABL1, ABL2, CSF1R et PDGFRB sont sensibles aux modèles de xénogreffe humaine in vitro et in vivo aux TKIs de 2e génération (par exemple, le dasatinib) ; ceux avec réarrangements EPOR et JAK2 sont sensibles aux inhibiteurs de la kinase JAK (par exemple, le ruxolitinib) ; et ceux avec la fusion ETV6-NTRK3 sont sensibles aux inhibiteurs d'ALK, comme le crizotinib.De plus, on a récemment décrit les bases génétiques d'un autre sous-groupe dont les résultats thérapeutiques sont médiocres, l'ALL hypodiploïde. Dans l'ALL quasi-haploïde (24- 31 chromosomes), des altérations de la signalisation de la tyrosine kinase ou de Ras ont été observées dans 71% des cas et du " zinc finger 1 " de la famille IKAROS 3 (IKZF3) dans 13% des cas. En revanche, dans les ALL faiblement hypodiploïdes (32 à 39 chromosomes), les altérations de p53 (91%), IKZF2 (53%) et RB1 (41%) étaient plus courantes. L'activation des voies de signalisation de Ras et de PI3K a été mise en évidence dans les ALL quasi-haploïdes et/ou faiblement hypodiploïdes, ce qui suggère que ces voies pourraient être une cible de traitement de l'ALL hypodiploïde agressive.La plupart des manifestations cliniques de l'ALL reflètent l'accumulation de cellules lymphoïdes malignes et peu différenciées dans la moelle osseuse, le sang périphérique et les sites extramédullaires. La présentation peut être non spécifique, avec une combinaison de symptômes constitutionnels et de signes d'insuffisance médullaire (anémie, thrombocytopénie, leucopénie). Les symptômes courants incluent les symptômes " B " (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes), des saignements ou ecchymoses faciles, de la fatigue, une dyspnée et une infection. Une atteinte des sites extramédullaires est fréquente et peut provoquer une adénopathie, une splénomégalie ou une hépatomégalie chez 20% des patients. L'implication du système nerveux central au moment du diagnostic se produit chez 5 à 8% des patients et présente le plus souvent des atteintes des nerfs crâniens ou du méningisme. L'ALL à cellules T peut également présenter une masse médiastinale.Le diagnostic est établi par la présence de 20% ou plus de lymphoblastes dans la moelle osseuse ou le sang périphérique. L'évaluation de la morphologie, de la cytométrie en flux, de l'immunophénotypage et des tests cytogénétiques est utile tant pour confirmer le diagnostic que pour la stratification du risque. La ponction lombaire avec analyse du LCR est la norme au moment du diagnostic pour évaluer la présence (ou l'absence) de l'envahissement du SNC, auquel cas une IRM cérébrale doit être réalisée. Enfin, l'évaluation initiale comprend une numération sanguine complète et un frottis pour évaluer les autres lignées de cellules hématopoïétiques, le profil de coagulation et les compositions chimiques du sérum. Les valeurs initiales d'acide urique, de calcium, de phosphate et de lactate déshydrogénase doivent être prélevées pour surveiller le syndrome de lyse tumorale.