Focus sur le cancer de l'urothélium

La chimiothérapie à base d'un dérivé du platine reste le traitement standard de première ligne chez les patients présentant un cancer urothélial métastatique, particulièrement chez les patients PDL1 négatifs. Les patients cisplatine-inéligibles sont traités en première ligne par l'association gemcitabine/carboplatine si PDL1 négatif ou par un antagoniste PD-1 ou PD-L1, tels que le pembrolizumab et l'atézolizumab si PDL1 positif. Le Dr Seront : " Nous avons observé des premiers résultats très intéressants, obtenus avec l'enfortumab vedotin, un conjugué composé d'un anticorps et d'un cytostatique, la MMAE, qui déstabilise les microtubules. Ce conjugué délivre la MMAE dans les cellules exprimant le récepteur Nectine 4 ; or, nous savons que les cellules d'un cancer de l'urothélium expriment fortement ce récepteur. " À l'occasion de l'ASCO GU, le Dr Rosenberg a présenté les résultats préliminaires de l'étude EV-301, qui a évalué l'association enfortumab vedotin + pembrolizumab chez 45 patients cisplatine-inéligible atteints d'un cancer urothélial métastatique. Chez 18 (55 %) des 33 répondeurs, une réponse était toujours observée au moment de l'analyse et chez 11 patients, cette réponse a persisté plus de 10 mois. Les effets indésirables les plus fréquents du traitement étaient la fatigue (58 %, 11 % ? G3), la chute de cheveux (53 %) et la neuropathie sensorielle périphérique (53 %, 4 % ? G3). " Chez les patients cisplatine-inéligible présentant un cancer urothélial métastatique, l'association enfortumab vedotin + pembrolizumab administrée en traitement de première ligne exerce un effet prometteur et résulte en une réponse de longue durée. Ces données conduisent à une procédure d'approbation accélérée de la FDA ", conclut le Dr Seront. Une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine reste le traitement standard chez les patients atteints d'un cancer de la vessie infiltrant le muscle. Le Dr Seront a sélectionné deux nouvelles études de phase II menées dans cette indication, présentées lors de l'ASCO GU 2020 : l'étude BLASST-1 et l'étude NEO-BLADE. L'étude BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) a évalué l'association du nivolumab (un inhibiteur du checkpoint immunitaire PD1) à la combinaison gemcitabine -cisplatine chez des patients présentant un cancer de la vessie infiltrant le muscle, chez lesquels une cystectomie radicale était programmée. Le critère d'évaluation principal de l'étude était le pourcentage de réponses pathologiques (? pT1,N0). Une réponse pathologique a été observée chez 66 % des patients (27/41) ; 49 % des patients ont présenté une réponse pathologique complète. Cette réponse a été observée, indépendamment de l'expression PD-L1 dans la tumeur. L'association s'est révélée faisable et les effets secondaires facilement contrôlables ; de plus la cystectomie n'a pas dû être différée, même chez les patients ayant présenté des effets indésirables. Les données concernant la survie (survie globale et sans récidive) sont attendues ainsi que diverses analyses moléculaires. L'étude NEOBLADE est une étude de phase II qui a évalué l'association gemcitabine- cisplatine, avec ou sans nintédanib, auprès de 129 patients atteints d'un cancer de la vessie localement avancé infiltrant le muscle. Le nintédanib est un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase VEGFR2, PDGFR et FGFR1. L'association avec le nintédanib n'a montré aucune amélioration significative du pourcentage de réponse pathologique complète : 51 % dans le groupe nintédanib et 44 % dans le groupe placebo. En revanche, l'association avec le nintédanib augmente significativement la survie sans progression (PFS) à 12 mois (89 % versus 74 %, respectivement) et à 24 mois (82 % vs 61 %, respectivement), ainsi que la survie globale (OS) à 12 mois (96 % vs 83 %, respectivement) et à 24 mois (89 % vs 69 %, respectivement). L'association a été bien tolérée. " Au vu de ces résultats obtenus dans ces études de phase II, des études randomisées de phase III devraient voir le jour, qui évalueront ces associations chez un nombre nettement plus élevé de patients ", affirme le Dr Seront. À l'heure actuelle, une étude de phase III, l'étude ENERGIZE, est menée auprès de patients atteints d'un cancer de la vessie infiltrant le muscle. Dans cette étude, les patients reçoivent une chimiothérapie néoadjuvante associée au nivolumab, avec ou sans linrodostat mésylate en complément. Par ailleurs, l'étude VESPER a comparé deux protocoles de chimiothérapie préopératoire auprès de 500 hommes atteints d'un cancer de la vessie infiltrant localement le muscle (pT2-4 of N+ M0). Quatre cures de gemcitabine-cisplatine (GC), administrées toutes les trois semaines, ont été comparées à six cures d'un schéma MVAC à dose-dense (ddMVAC) toutes les deux semaines. L'hypothèse de départ était que le schéma ddMVAC permettrait d'améliorer la survie sans progression à 3 ans de 10 %. Le régimen ddMVAC augmente significativement le taux de réponses pathologiques complètes que le régimen GC (42 % versus 36 %, p = 0,02), ainsi que le taux de cancer non musculo-invasif (On observe au niveau mondial une pénurie de Bacille Calmette-Guérin (BCG). Le Dr Sam Chang a passé en revue les stratégies envisageables sans BCG. Il a débuté sa présentation en indiquant qu'il convient d'insister davantage sur l'importance de l'arrêt tabagique et sur le fait qu'à cet égard, l'urologue doit apporter sa contribution. Il a ensuite fait référence à une étude de population menée auprès de patients atteints d'un cancer de la vessie non invasif, dans laquelle 48 % des patients avaient arrêté de fumer après avoir reçu un diagnostic de cancer de la vessie et/ou sur conseil de leur urologue (Bassett JC et al ; J Clin Oncol 2012 ; 30(15) : 1871-78). Il est évident que l'utilisation du BCG doit être " rationnée ". Le Dr Chang propose dès lors de ne pas administrer le BCG aux patients qui sont exposés à un faible risque. Le Dr Seront : " Je renvoie aux recommandations de la Société Belge d'Urologie, qui stipulent que lorsqu'un traitement par BCG est envisagé chez un patient, celui-ci doit d'abord recevoir un traitement d'induction, puis un traitement d'entretien d'une durée de 1 an. Il a été conseillé aux urologues de ne pas instaurer de traitement par BCG s'il n'est pas possible de garantir que le patient en question puisse recevoir tant le traitement d'induction que le traitement d'entretien complets. " Le Dr Chang a présenté différentes stratégies envisageables en cas de pénurie de BCG, dans le cadre desquelles une résection transurétrale de la tumeur de la vessie (RTUTV) constitue un élément de première importance. Plusieurs facteurs déterminent le succès de cette chirurgie, comme l'expérience du chirurgien, les caractéristiques de la tumeur et l'équipement utilisé. Par ailleurs, on peut aussi envisager de remplacer le BCG par d'autres traitements intravésicaux existants. Un traitement optimisé par la mitomycine C peut être utilisé chez les patients qui présentent un carcinome papillaire de bas grade, de risque intermédiaire. Chez les patients exposés à un risque élevé, on peut envisager un traitement combiné à base de gemcitabine + mitomycine C ou à base de gemcitabine + docétaxel. Une autre option chez un sous-groupe limité de patients consiste à pratiquer d'emblée une cystectomie radicale. Le Dr Seront : " Tant qu'il existe une pénurie de BCG, il est préférable d'inclure les patients souffrant d'un cancer de la vessie non invasif dans une étude clinique. "