La visite de laboratoire virtuelle organisée par la Fondation contre le Cancer le 28 octobre 2021 nous a permis d'examiner de plus près un des projets qu'elle finance. L'équipe de recherche du professeur Geert Berx (CRIG, UGent) mène ainsi une recherche fondamentale sur l'identification des voies qui interagissent avec le facteur de transcription ZEB1 dans l'initiation et la formation de métastases dans le cancer du sein triple négatif. Pour ce faire, elle utilise des organoïdes du cancer du sein, des modèles de souris et la technologie de la cellule unique.
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Les cancers du sein triples négatifs (CSTN) sont des cancers agressifs au pronostic défavorable et dont les possibilités de traitement sont limitées. En outre, le pronostic se dégrade considérablement lorsque la maladie est métastatique. Afin de mieux comprendre la formation de métastases dans le CSTN, l'équipe du professeur Berx mène une recherche fondamentale sur les mécanismes moléculaires sous-jacents. "Dans le passé, lors de notre recherche des voies potentiellement à l'origine de la faible expression de la protéine cadhérine E, nous avons déjà découvert un mécanisme qui rend les cellules particulièrement plastiques et les prépare à la formation de métastases", explique le professeur Berx. Durant la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), les cellules épithéliales se transforment en cellules mésenchymateuses qui deviennent mobiles (plastiques). La TEM est un processus biologique qui se produit au cours de l'embryogenèse et de la cicatrisation des plaies (fibrose), mais aussi de l'invasion tumorale et de la formation de métastases. "L'induction de la plasticité joue un rôle important dans l'évolution invasive et maligne des cellules. Nous avons récemment découvert que le facteur de transcription ZEB1 est crucial à cet égard. Dans le cancer du sein de type basal, un sous-type du CSTN, une expression accrue du gène ZEB1 a été observée." La protéine ZEB1 est présente dans le noyau des cellules, se lie à l'ADN et influence l'expression génique. "C'est un facteur très puissant, qui entraîne une transformation partielle ou totale de la forme des cellules. Elles deviennent moins différenciées, possèdent plus de caractéristiques des cellules souches et peuvent aussi migrer. Elles peuvent donc pénétrer plus facilement dans la circulation sanguine, où le ZEB1 les protège contre les attaques des cellules immunitaires, par exemple. Les cellules cancéreuses peuvent en outre sortir plus aisément de la circulation sanguine à un autre endroit et donc, pénétrer plus facilement dans les tissus. Une fois qu'elles sont arrivées à destination, le facteur ZEB1 est désactivé, permettant ainsi leur prolifération et la formation d'une colonie métastatique." Pour sa recherche, l'équipe du professeur Berx utilise à la fois des organoïdes et des modèles de souris. Les organoïdes du cancer du sein sont des systèmes de culture cellulaire en trois dimensions, qui peuvent être produits in vitro. Il s'agit d'"amas cellulaires" qui s'organisent en mini-organes et qui contiennent la plupart des éléments présents dans les cellules tumorales. Un environnement structurel spécifique est nécessaire pour la formation et la survie des organoïdes. En outre, certaines caractéristiques observables chez les patients atteints d'un cancer peuvent être introduites dans les organoïdes. L'équipe du professeur Berx a créé un nouveau modèle de cancer du sein, qui reproduit une forme particulière de CSTN. "Nous avons pu activer le gène ZEB1 dans les organoïdes, qui présentent dès lors un caractère de CSTN. Ils sont par ailleurs particulièrement agressifs et commencent à se déplacer dans l'environnement." Des microscopes avancés sont utilisés afin d'étudier de manière approfondie différents processus biologiques, tels que le processus invasif local. L'équipe utilise également des modèles de souris, qui permettent d'étudier l'interaction avec d'autres cellules, comme les cellules immunitaires. La technologie de la cellule unique permet à l'équipe d'analyser les types de cellule présents dans la tumeur, le nombre de cellules de chaque type, la façon dont les cellules communiquent entre elles et les gènes ou cellules qui jouent un rôle dans la formation de la tumeur. "Nous examinons toutes les informations que nous pouvons collecter à partir de chaque cellule individuelle, notamment l'identification des cellules qui présentent des caractéristiques du CSTN et qui sont devenues malignes. Nous pouvons désormais les mesurer et les quantifier. Ensuite, nous tenterons de répertorier tous les facteurs génétiques qui interagissent avec le ZEB1 lors de l'apparition du CSTN et de la formation de métastases chez l'homme. Nous pourrons alors utiliser ces informations afin de concevoir de nouvelles stratégies en vue d'un meilleur traitement de ces cancers. À long terme, nous présumons que ce type d'étude pourra être utilisé pour scanner une très grande banque de données de médicaments afin de trouver des candidats susceptibles de réduire l'agressivité de ces organoïdes."