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Loin d'être uniforme, le paysage du mCRC comporte plusieurs déterminants comme le génome, le transcriptome, le protéome, l'épigénome et le métagénome. Chacune de ces caractéristiques peut servir de base à la définition de sous-groupes de patients. On connaît déjà plusieurs biomarqueurs dotés d'une valeur pronostique ou prédictive. Ce champ d'étude est en plein mouvement, ce qui permet d'identifier toujours plus de nouveaux biomarqueurs.Le premier biomarqueur identifié pour le mCRC était la mutation RAS. Il s'agit d'un biomarqueur à valeur prédictive négative, c'est-à-dire qu'il est peu probable qu'un patient présentant une mutation RAS tire profit d'un traitement anti-EGFR1,2. Il a également été démontré, plus récemment, que la mutation RAS possède une valeur pronostique dans le mCRC de stade III3. Il est cependant trompeur de parler de "mutation RAS" comme s'il n'en existait qu'une seule, et non tout un panel de mutations connues (cf. figure).Dans le mCRC, la variante la plus fréquente est la mutation KRAS dans les codons 12 et 13. On a longtemps pensé qu'un traitement ciblé contre la mutation RAS serait impossible, mais les connaissances plus poussées sur les différentes mutations permettent aujourd'hui d'espérer le futur développement d'inhibiteurs des mutations G12D, G12V et G12C de l'oncogène KRAS, par exemple4,5,. Le Pr Hendlisz a également souligné que toutes les tumeurs mCRC n'ont pas une mutation au niveau du gène RAS, 60 % environ étant de type sauvage (WT). La littérature montre cependant que la moitié seulement des patients porteurs des tumeurs sans mutation RAS vont bénéficier des traitements par anti-EGFR. Des recherches prometteuses sont actuellement en cours sur des signatures génétiques additionnelles susceptibles de prédire une meilleure réponse au traitement anti-EGFR6.Le MSI-H est un autre biomarqueur à valeur prédictive positive pour l'immunothérapie dans le mCRC. Diverses études ont déjà démontré l'efficacité des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire dans les tumeurs MSI-H7,8. Mais nous observons une fois encore qu'un sous-groupe de patients déplore une progression rapide après un traitement par inhibiteurs du point de contrôle immunitaire. Le rôle de l'hétérogénéité transcriptionnelle dans le mCRC MSI-H est à l'étude. Certains éléments indiquent que les mutations JAK1 et les tumeurs classées dans les Consensus Molecular Subtypes (CMS) autres que le sous-groupe 1 pourraient jouer un rôle négatif dans la réponse aux antiPDL19. Le Pr Hendlisz a aussi abordé la mutation BRAF V600E, présente chez 8 % des patients mCRC. Dans le mCRC, cette mutation est un marqueur pronostique synonyme d'issue défavorable et de difficulté de traitement. Les inhibiteurs de BRAF utilisés dans d'autres cancers avec mutation BRAF V600E n'ont également montré qu'une activité limitée. Des données récentes indiquent néanmoins la possibilité d'un blocage par un inhibiteur de BRAF, à condition qu'il soit associé à un inhibiteur de MEK et de l'EGFR10,11. On sait par ailleurs désormais que la mutation BRAF V600E n'est pas la seule mutation du gène BRAF dans le mCRC12. On étudie actuellement dans quelle mesure ces autres mutations sont associées à un meilleur pronostic et à une éventuelle réponse au traitement anti-EGFR.Pour conclure, le Pr Hendlisz s'est penché sur les biomarqueurs prédictifs dynamiques, qui changent au cours du traitement. Il s'est plus particulièrement arrêté sur la charge tumorale, qui est mesurée via l'ADN tumoral circulant (ADNc), ou le volume tumoral métabolique, mesuré lors d'un examen FDG-PET/CT Scan, et qui peut être utilisée comme facteur pronostique13,14. Le suivi de l'ADNc semble également être une piste prometteuse en vue du suivi du traitement15. Le Pr Hendlisz termine en soulignant qu'une prise en charge plus personnalisée du mCRC requiert une meilleure compréhension de la biologie de la tumeur, ainsi qu'une meilleure définition de ce qu'on entend précisément par "réponse au traitement". Références:1. Amado RG et al. J Clin Oncol 2008 ; 26 (10) : 1626-342. Karapetis et al. N Engl J Med 2008; 359: 1757-17653.Taieb J et al J Natl Cancer Inst 2017; 109 5): djw2724. Sun Q et al. Angew Chem Int Ed 2012; 51 (25): 6140-35. Canon J et al. Nature 2019; 575 (7781): 217-2236. Fontana E et al. Annals Oncology 2019; 30 (suppl 5): v198-v252. 7. Overman MJ et al. J Clin Oncol 2018; 36 (8): 773-7798. André T et al. N Engl J Med 2020 ; 383 : 2207-22189. Sveen A et al. Genome Med 2017; 9 (1): 4610. Corcoran RB et al. Cancer Discov 2018; 8 (4): 428-44311. Kopetz S et al. N Eng J Med 2019 ; 381 : 1632-164312. Fontana E et al. Clin Cancer Res 2019 ; 25 : 6896-813. Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015; 16 (5): 499-50814. Woff et al. Jnumed 2019; 118: 22291915. Kehagias P et al. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl 15): 3532