Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) dans les cancers du sein HER2+

SABCS - L'étude de phase 2 DESTINY Breast 01 a montré que le trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un conjugué anticorps médicament ciblant HER2, était très efficace chez les femmes atteintes d'un cancer HER2+ métastatique ayant déjà reçu du trastuzumab emtansine (TMD1). Ces résultats sont confirmés par l'étude de phase 3 DESTINY Breast 02 qui a concerné 808 patientes ayant un cancer du sein HER2+ métastatique qui avaient toutes été prétraitées par TDM1 et qui ont été randomisées vers un bras T-DXd ou un bras capecitabine + trastuzumab ou + lapatinib au choix de l'expérimentateur.

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En situation métastatique (de DESTINY Breast 01 à 03)La comparaison est nettement en faveur du T-DXd avec une PFS (critère principal) de 17,8 mois vs 6,9 mois avec les autres traitements, ce qui représente une diminution de 64% du risque de progression ou de décès avec le T-DXd (HR 0,36 ; p<0,000001). La supériorité du T-DXd est également attestée par un gain de près de 13 mois en survie globale (39,2 vs 26,5 mois ; HR 0,66 ; p=0,0021) et par des taux plus élevés de réponses tumorales.Versant sécurité d'emploi, les effets indésirables communs sont les mêmes que dans les autres essais, les plus fréquents étant les nausées et les vomissements, généralement de bas grade et gérables. La pneumopathie interstitielle (PID) est un effet indésirable potentiellement sévère associé au T-DXd qui est rencontré dans tous les essais, et dans DESTINY Breast 02, sa fréquence globale était de 10,4% ce qui est du même ordre que dans les études précédentes. Il s'agissait d'atteinte de grade 1 ou 2 dans 9,2% des cas, mais 2 patientes sont décédées, soulignant la nécessité de surveiller de près les femmes traitées par T-DXd.Ces données sont à rapprocher des résultats de l'étude DESTINY Breast 03 qui comparait directement T-DXd et TDM1 en 2ème ligne et démontrait également la supériorité du T-DXd.L'actualisation présentée lors de cet SABCS 2022 fait aujourd'hui état d'un gain absolu de survie globale à 24 mois de 7,5% (77,4% vs 69,9%) et d'une PFS médiane quatre fois plus longue (28,8 vs 6,8 mois). Tous les détails en accès libre et gratuit sur le site de The Lancet (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)02420-5/fulltext)La combinaison des résultats des deux essais permet de conclure que pratiquement toutes les femmes ayant un cancer HER2+ métastatique devraient recevoir le T-DXd en 2ème ligne et que le fait d'avoir reçu préalablement du TMD1 n'empêche nullement l'efficacité du T-DXd utilisé en 2ème ligne et au-delà. En phase précoce (TALENT)Les très bons résultats observés en situation métastatique ont incité à tester le T-DXd en phase précoce (néoadjuvant) dans l'étude TALENT évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du T-DXd seul ou associé à l'anastrazole. Les résultats préliminaires présentés sont encourageants avec sur les 44 patientes analysables, 63% de réponse en imagerie, 1 réponse pathologique complète, 5 cas de charge tumorale résiduelle minime (RCB-1). A suivre. D'après les présentations de Ian Krop, Boston, MA abstract GS2-01 ; Sarah Hurvitz, Los Angeles, CA abstract GS2-02 ; Aditya Barda Boston, MA abstract GS2-03. SABCS 2022