Mélanome : Les check-points inhibiteurs en point de mire...

Les traitements modernes du mélanome ont déjà bien démontré leur efficacité, mais des résistances peuvent aussi apparaitre rapidement. La mise au repos du système immunitaire par l'augmentation de PD1 et de son ligand PD-L1 empêche l'organisme de se défendre correctement contre la tumeur. "Les études publiées en 2012, 2013 et cette année, montrent que le nivolumab, un inhibiteur du PD-1, est efficace contre des tumeurs rénales, le mélanome et le cancer pulmonaire non-à-petites-cellules." Il manquait néanmoins une étude de phase 3 afin de convaincre de la supériorité du nivolumab sur la chimiothérapie chez des patients ayant vu leur maladie progresser sous anti-CTLA-4 ou inhibiteur du BRAF.Agir sur l'environnement L'étude de phase 3, présentée par Jeffrey Weber (Tampa, FL, USA), a permis de randomiser à raison de 2 pour 1, 370 patients. Le premier groupe a été traité par nivolumab 3 mg/kg en IV toutes les deux semaines (n=268), l'autre par chimiothérapie au choix de l'investigateur (ICC) : soit de la dacarbazine 1000 mg/m² toutes les 3 semaines ou du carboplatine AUC 6 + du paclitaxel 175 mg/m² toutes les 3 semaines. Ces traitements se sont poursuivis jusqu'à progression ou l'apparition d'une toxicité intolérable. Deux objectifs primaires ont été définis au départ: le taux de réponse et la survie globale. Les patients ont été stratifiés en fonction de l'expression tumorale de PD-L1. Ils ont été classés en positifs, négatifs ou indéterminés. Le cutoff est d'au moins 5% pour atteindre le seuil de positivité. Les patients ont également été testés pour le BRAF muté ou non. Les chercheurs ont également défini la meilleure réponse globale comme reprenant la réponse complète, la réponse partielle et la stabilisation de la maladie. L'absence de bénéfice clinique est définie comme une progression de la maladie. La réponse au traitement, selon les critères RECIST 1.1, a été évaluée à la 9ème semaine après la randomisation, puis toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.Moins toxique, plus efficace ! La toxicité des traitements a été discutée en premier et J. Weber montre d'emblée que les effets secondaires dus au traitement de grade 3 ou 4 ont touché proportionnellement plus de patients du groupe ICC que du groupe nivolumab: 31% vs 9%. "L'arrêt du traitement en raison de la toxicité a été faible dans les deux groupes, ais est inférieur dans le groupe nivolumab : 2% vs 8%. Par ailleurs, nous n'avons enregistré aucun décès en relation avec la toxicité de ces médicaments" a précisé le spécialiste américain. Le taux de réponses globales a été évalué, mais aussi la durée de cette réponse. "Obtenir simplement une réponse n'est pas suffisant pour démontrer une efficacité." Le taux de réponses globales a atteint 32% dans le groupe nivolumab et 11% dans le groupe ICC. Par ailleurs, le délai médian pour obtenir une réponse de 3,5 mois (2,1-6,1) chez les patients CC et de 2,1 mois (1,6-7,4) pour le nivolumab. De plus, la durée médiane de réponses n'est pas atteinte pour le nivolumab et elle est de 3,6 mois dans l'autre groupe. La réduction de la lésion de 50% est atteinte chez 81% des patients sous nivolumab et 60% de ceux sous ICC.Le traitement par anti-PD-1 des mélanomes métastatiques après traitement par anti-CTLA-4 ou inhibiteur de BRAF a montré sa supériorité par rapport à la chimiothérapie. Cette étude ajoute un argument supplémentaire pour inclure les inhibiteurs de check-points dans l'arsenal thérapeutique contre le mélanome. Ces médicaments s'avèrent plus efficaces et moins toxiques que la chimiothérapie. "Non seulement ce traitement est moins toxique et très efficace, mais en plus cette efficacité se maintient au cours du temps, quel que soit le traitement reçu auparavant " a conclu Jef Weber.