Le Pr Peter Schmid (Barts Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni) a pris la parole au congrès 2019 de l'ESMO (European Society for Molecular Oncology), soulignant que Keynote-522 est la première étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, de phase III du pembro dans le CSTN précoce dans le contexte d'un traitement néoadjuvant/adjuvant.

L'étude a recruté des patientes adultes ayant reçu un diagnostic récent de CSTN (T1c N1-2 ou T2-4 N0-2 ; score de performance ECOG de 0-1). Les échantillons de tissus ont été analysés sur le plan du PD-L1. Les groupes étaient bien appariés pour l'âge (médiane : 48-49 ans), le score de performance (SP) ECOG, le PD-L1 (81-84 % positifs), le schéma posologique du carboplatine, la taille tumorale et l'atteinte ganglionnaire.

Les patientes recrutées ont été randomisées selon un rapport 2:1 vers l'un des deux bras de traitement néoadjuvant. Le premier bras (n=784) a reçu 200 mg de pembro toutes les trois semaines sur un canevas de chimiothérapie composé de carboplatine + paclitaxel pendant quatre cycles sur 12 semaines, puis de doxorubicine ou d'épirubicine + cyclophosphamide pendant quatre cycles sur 12 semaines. Le second bras (n=390) a reçu un placebo sur le même canevas de chimiothérapie.

À l'échéance de 24 semaines, les participantes ont subi une chirurgie avant de poursuivre le pembrolizumab en monothérapie ou un placebo pendant neuf cycles de 3 semaines en traitement adjuvant, incluant également une radiothérapie. Les critères d'évaluation principaux de l'étude était la RpC (ypT0 ypN0) selon un pathologiste local et la survie sans événement (SSE) selon un investigateur de l'étude.

Lors de la première analyse intermédiaire, prédéfinie après les 602 premières patientes, le critère d'évaluation principal était atteint, 260/401 (64,8 %) patientes sous pembro ayant une RpC vs 103/201 (51,2 %) dans le bras placebo (P=0,00055).

Les taux de RpC étaient plus élevés pour les deux bras lorsque les tumeurs étaient PD-L1-positives, le bras pembro obtenant un taux de RpC plus élevé (68,9 % vs 54,9 %). Lorsque les tumeurs étaient PD-L1-négatives, les taux de RpC étaient plus faibles, mais toujours à l'avantage du pembro en comparaison avec le placebo (45,3 % vs 30,3 %).

Les analyses de sous-groupes étaient en faveur du pembro avec un statut ganglionnaire positif, des tumeurs plus petites, une dose de carboplatine une fois par semaine plutôt que toutes les trois semaines, un âge inférieur à 65 ans et un SP ECOG de 0. Aucun des sous-groupes n'a mis en avant un avantage du bras placebo.

Une analyse intermédiaire à 18 mois a révélé une tendance en faveur du bras pembro en termes de SSE, avec un HR de 0,63 (IC à 95 % : 0,43-0,93).

Les principaux effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) en phase néoadjuvante (contenant la chimiothérapie) étaient les nausées, l'alopécie, l'anémie, la neutropénie et la fatigue et se sont produits à une incidence similaire dans les deux bras de traitement. La plupart étaient de grade 1-2, mais chaque bras a connu une proportion significative d'anémie de grade 3-5 et la majorité des cas de neutropénie étaient de grade 3-5 dans les deux groupes. La quasi-totalité des patientes des deux bras a développé un EIAT durant cette phase.

Les EIAT ont été moins prévalents en phase adjuvante, touchant 48,1 % des patientes sous pembro et 43 % des participantes sous placebo. Aucun EIAT n'a dépassé les 8 % dans aucun des deux bras.

En résumé, l'ajout de pembro à la chimiothérapie a augmenté le taux de RpC de 13,6 % par rapport à l'ajout d'un placebo à la chimiothérapie (P=0,00055), avec une tendance favorable en termes de survie sans événement pour le pembro (HR=0,63). Les résultats de sécurité se sont montrés conformes aux profils de sécurité connus des différents schémas et une étude de sécurité à long terme est toujours en cours.