Le métabolite de l'abiratérone plus efficace que l'abiratérone ?

On savait que dans une étude pivotale de phase 3, l'acétate d'abiratérone en association avec la prednisone entraîne une diminution de 35,4% du risque de décès et une amélioration de 3,9 mois de la survie globale moyenne (14,8 mois contre 10,9 mois), par rapport au placebo. Les auteurs de cette étude pharmacologique ont émis l'hypothèse que la conversion de l'abiratérone en D4A pouvait amener un blocage de nombreux enzymes steroïdogéniques et interférer avec les récepteurs aux androgènes, amenant de la sorte un bénéfice chez les patients avec un cancer de la prostate. Le métabolite a été détecté non seulement dans le sérum de souris traitées par abiratérone mais aussi dans le sérum de patients avec un cancer de la prostate résistant à la castration, traité par acétate d'abiratérone. L'affinité du D4A pour les récepteurs est significativement plus élevée que celle de l'abiratérone, similaire à celle de l'enzalutamide (un antagoniste des récepteurs) mais plus élevée que celle du bicalutamide, le plus puissant antagoniste des récepteurs avant l'arrivée de l'enzalutamide. Le D4A inhibe CYP17A1, 3βHSD et SRD5A qui sont requis pour la biosynthèse de la DHT. Dans 2 modèles de xénogreffes d'adénocarcinomes prostatiques, la progression est significativement ralentie sous traitement par D4A comparé à l'abiratérone. Dans un de ces modèles, le D4A augmente plus la survie sans progression que ne le fait l'abiratérone ou l'enzalutamide. Et les auteurs d'en tirer trois conclusions, qui restent cependant spéculatives : (1) l'effet clinique de l'abiratérone peut résulter en partie de l'effet indirect de ce métabolite très actif ; (2) l'administration directe de ce métabolite pourrait apporter un bénéfice clinique plus important et (3) la présence de ce métabolite chez des patients sous abiratérone pourrait être un marqueur de réponse ou de résistance au traitement.