Le myélome multiple indolent (MMI) se caractérise par une prolifération plasmocytaire asymptomatique exposant à un risque d'évolution vers un myélome multiple. Le risque d'évolution d'un MMI vers un MM est estimé être en moyenne de 10% par an au cours des 5 premières années (ce qui veut donc dire que 50% des patients n'évoluent pas pendant ces 5 ans), puis de 3% par an pendant les 5 années suivantes et enfin de 1% par an pendant la décennie suivante.
En réalité, cela dépend beaucoup du degré de risque évalué d'après le taux de protéine monoclonale (PM), le nombre de lésions osseuses focales en IRM, le nombre de plasmocytes dans la moelle osseuse et le ratio sérique des chaines légères libres (FLC).
L'observation (OBS) simple est l'attitude recommandée actuellement, mais les résultats d'un essai espagnol randomisé contrôlé (MV Mateos et al, NEJM 2013; 369: 438-47) ont documenté une prolongation du délai avant développement du myélome et une augmentation de la survie globale chez les sujets dont le MMI était considéré comme à haut risque lorsqu'ils recevaient du lénalidomide et de la dexaméthasone (LEN+Dex).
Outre le fait qu'une seule étude a rarement vocation à changer les pratiques, cet essai était entaché de 3 faiblesses: patients n'ayant pas toujours été dépistés par des techniques avancées d'imagerie, définition de haut risque non reconnue par tous et difficulté d'apprécier l'impact du LEN seul en raison de l'administration combinée avec la Dex
C'est dans ce contexte que s'inscrit l'essai intergroupe de phase 3 randomisé E3A06, comparant les effets du LEN en monothérapie et de l'observation chez des patients avec MMI à risque intermédiaire ou élevé.
Les patients recrutés devaient avoir au moins 10% de cellules plasmocytaires dans la moelle, des taux mesurables de PM, un ratio sérique des FLC anormal (<0,26 ou> 1,65) et ne pas présenter de lésions osseuses.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression.
L'efficacité du LEN a d'abord été testée sur 44 patients dans le cadre d'une étude initiale de phase 2 puis une phase 3 a randomisé 182 patients vers un bras LEN (25 mg chaque jour des 3 premières semaines de cycles de 4 semaines, n = 90) ou un bras OBS (n = 92), avec stratification selon délai écoulé depuis le diagnostic de MMI (≤ 1an versus > 1an).
Les caractéristiques initiales de l'ensemble de ces patients étaient similaires.
A 3 ans, 87% des patients de la phase 2 étaient en vie et sans progression. Pour les patients de la phase 3, les taux respectifs de PFS à 1, 2 et 3 ans étaient de 98%, 93% et 91% dans le bras LEN versus 89%, 76% et 66% dans le bras OBS (HR 0,28 en faveur du bras LEN, p = 0,0005).
Cet avantage en termes de PFS se paie cependant au prix fort puisque 80% des patients de la phase 2 et 51% des patients de la phase 3 ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables (EI).
Dans la phase 3, il a été constaté chez les patients du bras LEN des EI non hématologiques de grade 3/4 dans 28% des cas, la fatigue étant le plus fréquent (n = 5) et des EI hématologiques de grade 4 dans 5,7% des cas, la neutropénie étant le plus fréquent (n = 4).
Bizarrement, il n'y avait pas de différence de score de qualité de vie entre les patients des deux bras.
Les investigateurs avancent que ces données conjuguées à celles de l'essai espagnol pourraient plaider pour un changement de pratique clinique. Pas sûr que tout le monde soit d'accord.
D'après la communication orale de Sagar Lonial et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 8001), ASCO 2019, Chicago 31 mai 4 juin.
En réalité, cela dépend beaucoup du degré de risque évalué d'après le taux de protéine monoclonale (PM), le nombre de lésions osseuses focales en IRM, le nombre de plasmocytes dans la moelle osseuse et le ratio sérique des chaines légères libres (FLC). L'observation (OBS) simple est l'attitude recommandée actuellement, mais les résultats d'un essai espagnol randomisé contrôlé (MV Mateos et al, NEJM 2013; 369: 438-47) ont documenté une prolongation du délai avant développement du myélome et une augmentation de la survie globale chez les sujets dont le MMI était considéré comme à haut risque lorsqu'ils recevaient du lénalidomide et de la dexaméthasone (LEN+Dex). Outre le fait qu'une seule étude a rarement vocation à changer les pratiques, cet essai était entaché de 3 faiblesses: patients n'ayant pas toujours été dépistés par des techniques avancées d'imagerie, définition de haut risque non reconnue par tous et difficulté d'apprécier l'impact du LEN seul en raison de l'administration combinée avec la DexC'est dans ce contexte que s'inscrit l'essai intergroupe de phase 3 randomisé E3A06, comparant les effets du LEN en monothérapie et de l'observation chez des patients avec MMI à risque intermédiaire ou élevé. Les patients recrutés devaient avoir au moins 10% de cellules plasmocytaires dans la moelle, des taux mesurables de PM, un ratio sérique des FLC anormal (<0,26 ou> 1,65) et ne pas présenter de lésions osseuses. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression. L'efficacité du LEN a d'abord été testée sur 44 patients dans le cadre d'une étude initiale de phase 2 puis une phase 3 a randomisé 182 patients vers un bras LEN (25 mg chaque jour des 3 premières semaines de cycles de 4 semaines, n = 90) ou un bras OBS (n = 92), avec stratification selon délai écoulé depuis le diagnostic de MMI (≤ 1an versus > 1an). Les caractéristiques initiales de l'ensemble de ces patients étaient similaires.A 3 ans, 87% des patients de la phase 2 étaient en vie et sans progression. Pour les patients de la phase 3, les taux respectifs de PFS à 1, 2 et 3 ans étaient de 98%, 93% et 91% dans le bras LEN versus 89%, 76% et 66% dans le bras OBS (HR 0,28 en faveur du bras LEN, p = 0,0005). Cet avantage en termes de PFS se paie cependant au prix fort puisque 80% des patients de la phase 2 et 51% des patients de la phase 3 ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables (EI). Dans la phase 3, il a été constaté chez les patients du bras LEN des EI non hématologiques de grade 3/4 dans 28% des cas, la fatigue étant le plus fréquent (n = 5) et des EI hématologiques de grade 4 dans 5,7% des cas, la neutropénie étant le plus fréquent (n = 4).Bizarrement, il n'y avait pas de différence de score de qualité de vie entre les patients des deux bras. Les investigateurs avancent que ces données conjuguées à celles de l'essai espagnol pourraient plaider pour un changement de pratique clinique. Pas sûr que tout le monde soit d'accord.D'après la communication orale de Sagar Lonial et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 8001), ASCO 2019, Chicago 31 mai 4 juin.
